2022 Fiscal Year Annual Research Report
がん遺伝子MLL-AF4のRNA結合因子による発がん抑制機構
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20K08722
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
奥田 博史 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10629215)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 白血病 / MLL-AF4 / 発現制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん遺伝子MLL-AF4はt(4;11)転座によって生じ、乳児急性リンパ性白血病の約80％の症例で認められる。本転座を持つ白血病は予後が非常に不良であり、新規治療法の開発が強く望まれている。しかしMLL-AF4を外因的に発現させるのは困難であることが知られており、本疾病の発病メカニズムの解析は大きく遅れている。申請者は、MLL-AF4が転写後制御を受けることでタンパク質が作られないことを発見した。そこで本研究では、がん遺伝子MLL-AF4の転写後制御による発がん抑制機構を解明している。申請者は、研究計画１年目、2年目でMLL-AF4の不活性化制御に関わる因子の同定とそのメカニズム解析を行った。様々なMLL-AF4の変異体解析によってMLL-AF4の不活性化領域を特定し、その領域に特異的に結合するRNA結合タンパク質を同定した。さらに、CRISPR-Cas9システムを用いてMLL-AF4発現抑制因子の候補遺伝子をノックアウトすることで、MLL-AF4の発現抑制が解除される表現型を探索した結果、いくつかのRNA結合タンパク質のノックアウトにてMLL-AF4の発現抑制が解除され、MLL-AF4のタンパク質が検出された。さらにこのRNA結合タンパク質の遺伝子をノックアウトすることによって、MLL-AF4がマウス骨髄前駆細胞を不死化できるようになった。しかし、この不死化細胞をマウスに移植しても白血病化しなかった。in vitroで不死化させた細胞の移植では、マウスにおいて白血病化させることは一般的に難しい。そのため、in vivoでの白血病化能までは評価することができなかった。本研究でこれまで不可能であった簡便なMLL-AF4の研究モデルを構築できた本研究成果は、MLL-AF4の発病メカニズムの解析や薬剤創製の基盤となると考えられる。
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