HLAの異常に基づく成人T細胞白血病リンパ腫の個別化免疫療法を目指した基礎的研究

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08737
• Research Institution: University of the Ryukyus
• Principal Investigator: 森島 聡子 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40463195)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 益崎 裕章 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00291899) ; 椎名 隆 東海大学, 医学部, 教授 (00317744)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 成人T細胞白血病リンパ腫 / HLA / 個別化免疫療法

Outline of Annual Research Achievements

成人T細胞白血病リンパ腫（ATLL）は、最も難治の血液がんの一つであり、同種造血幹細胞移植が治癒を目指せる唯一の治療法と期待されている。しかしながら移植後再発例も多く、長期生存例は限られている。
本研究では、ATLL細胞に生じているHLA遺伝子異常の全体像を明らかにし、同種造血幹細胞移植を含む免疫療法の効果との関連を検討することを目的としている。個々の患者の腫瘍細胞でのHLA遺伝子異常に基づき、HLA拘束性T細胞による免疫効果で層別化し、最も有効な治療を選択する個別化免疫療法の可能性を探る。
これまで、ATLLの末梢血より腫瘍細胞と非腫瘍細胞の各分画からDNAを抽出し、long-range PCR法を用いて次世代シーケンサーによるHLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1遺伝子全領域の解析を行い、ATLL細胞に生じるHLA遺伝子異常の概要を明らかにした。急性型ATLでは高率にHLA遺伝子のloss of heterozygosity (LOH)もしくは非同義置換・挿入/欠失などタンパク質の構造に影響を及ぼす変異の存在を認めた。フローサイトメトリー法でHLA class I分子の細胞表面上の発現を検討したところ、HLA class I遺伝子異常を生じている症例では生じていない症例よりも発現が有意に低下していた。一方、HLA class IIの細胞表面の発現はATL細胞で正常CD4T細胞より亢進していたが、非同義置換・挿入/欠失などの異常を認めない症例でも発現亢進を認めない症例もあり、HLA class Iとは異なる機序で発現が低下している可能性が示唆された。さらに、HLA class IIのRNA発現解析を行なったところ、フローサイトメトリーで得られた結果と相関する結果が得られた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ATLに生じるHLA遺伝子異常を詳細に解析し、HLA class I遺伝子異常が高頻度に起きること、HLA class I遺伝子異常が生じた症例では細胞表面上でのHLA class I分子の発現が低下していることを明らかにして英文論文として報告したが、RNAの発現解析が予定よりも遅れている。

Strategy for Future Research Activity

今後多数例でのHLAの遺伝子異常及びRNAの発現解析を実施し、移植成績など臨床情報との関連性を検討し、ATLL細胞におけるHLA情報のバイオマーカーとしての有用性を検討する。

Causes of Carryover

目標症例数の解析ができず、次年度に解析を持ち越すことになったため。費用は主に試薬購入に用いる。

Research Products

• [Journal Article] Sequence Variations Within HLA-G and HLA-F Genomic Segments at the Human Leukocyte Antigen Telomeric End Associated With Acute Graft-Versus-Host Disease in Unrelated Bone Marrow Transplantation. (2022)
  • Author(s): Suzuki S, Morishima S, Murata M, Tanaka M, Shigenari A, Ito S, Kanga U, Kulski JK, Morishima Y, Shiina T.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 13 Pages: 938206
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.938206.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of HLA Epitope Matching on Outcomes After Unrelated Bone Marrow Transplantation. (2022)
  • Author(s): Iwasaki M, Kanda J, Tanaka H, Shindo T, Sato T, Doki N, Fukuda T, Ozawa Y, Eto T, Uchida N, Katayama Y, Kataoka K, Ara T, Ota S, Onizuka M, Kanda Y, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima S.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 13 Pages: 811733
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.811733.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Race and Survival in Unrelated Hematopoietic Cell Transplantation. (2022)
  • Author(s): Morishima Y, Morishima S, Stevenson P, Kodera Y, Horowitz M, McKallor C, Malkki M, Spellman SR, Gooley T, Petersdorf EW.
  • Journal Title: Transplant Cell Ther. Volume: 28 Pages: 357
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.03.026.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Improved outcomes of single-unit cord blood transplantation for acute myeloid leukemia by killer immunoglobulin-like receptor 2DL1-ligand mismatch. (2022)
  • Author(s): Yokoyama H, Kanaya M, Iemura T, Hirayama M, Yamasaki S, Kondo T, Uchida N, Takahashi S, Tanaka M, Onizuka M, Ozawa Y, Kozai Y, Eto T, Sugio Y, Hamamura A, Kawakita T, Aotsuka N, Takada S, Wake A, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yanada M, Morishima S.
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant. Volume: 57 Pages: 1171-1179
  • DOI: 10.1038/s41409-022-01700-y.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of Multiple HLA Locus Mismatches on Outcomes after Single Cord Blood Transplantation. (2022)
  • Author(s): Kanda J, Hirabayashi S, Yokoyama H, Kawase T, Tanaka H, Uchida N, Taniguchi S, Takahashi S, Onizuka M, Tanaka M, Sugio Y, Eto T, Kanda Y, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima S.
  • Journal Title: Transplant Cell Ther. Volume: 28 Pages: 398
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.05.005.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of human leukocyte antigen mismatch on outcomes after unrelated bone marrow transplantation in paediatric patients: A retrospective analysis by the JSTCT HLA working group. (2022)
  • Author(s): Kato I, Sakaguchi H, Kato S, Sato M, Noguchi M, Yoshida N, Koh K, Koike T, Yanagimachi M, Kato K, Takahashi Y, Fujita N, Sato A, Hashii Y, Tabuchi K, Atsuta Y, Morishima S, Kanda J.
  • Journal Title: Br J Haematol. Volume: 199 Pages: 392-400
  • DOI: 10.1111/bjh.18425.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] がんの免疫回避とHLA (2022)
  • Author(s): 森島聡子
  • Organizer: 第30回日本組織適合性学会大会
  • Invited
• [Presentation] Expression of HLA class II on HTLV-1 infected cells in patients with ATL and HTLV-1 carriers. (2022)
  • Author(s): 森島聡子, 椎名隆, 玉城啓太, 島袋康貴, 鈴木慎吾, 重成敦子, 宮城理子, 中島知, 北村紗希子, 友利昌平, 花城多恵子, 森近一穂, 西由希子, 仲地佐和子, 福島卓也,益崎裕章
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] The impact of HLA expression level on transplant outcomes in HLA-matched UR-SCT. (2022)
  • Author(s): 森島聡子, 椎名隆, 森島泰雄, 東史啓, 友利昌平, 土岐典子, 小澤幸泰, 福田隆浩, 田中正嗣, 衛藤徹也, 河北敏郎, 荒隆英, 平本展大, 内田直之, 神田善伸, 諫田淳也, 鬼塚真仁, 一戸辰夫, 熱田由子, 村田誠
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会