Integrated analyses including general epigenetic analysis in pediatric acute myeloid leukemia

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08744
• Research Institution: Gunma Institute of Public Health and Environmental Sciences
• Principal Investigator: 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (30238133)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 外松 学 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (70251113) ; 河崎 裕英 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (80278621) ; 山田 佳之 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (80309252)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 次世代シーケンサー / 網羅的メチル化解析 / ターゲット / RAS関連遺伝子 / TP53遺伝子 / 7モノソミー / 予後因子 / RB1遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

小児急性骨髄性白血病(AML)は再発や難治例が多く、日本小児白血病リンパ腫研究グループのAML-05研究の検体を対象に、343遺伝子パネルシーケンスやRNAシーケンスで小児AMLにおけるRAS pathway関連遺伝子と予後との関連を報告し、PTPN11遺伝子やNF1遺伝子が予後因子であることを明らかにした。また、monosomy 7の7番染色体上の遺伝子異常について解析を行い、KMT2C、EZH2、BRAF、CUX1等の変異を31例に同定し、KMT2C変異は15例(4.5%)と比較的高頻度に認められ、有する症例は有意に予後不良であった。また、パネルシーケンスにて複数の遺伝子のInternal tandem duplication (ITD)を同定し、UBTF-ITDが小児AMLのみに特徴的に見られ、小児AMLにおいて予後不良因子であることを見出した。
TP53とRB1遺伝子の解析を328例で行い、それぞれが7例(2.1%)と６例(1.8%) にみられ、いずれも予後不良であった。さらにDNAメチル化解析を64例で行い、Unsupervisedの解析では低メチル化群ではMECOM低発現のKMT2A再構成、中間メチル群ではCEBPA 両アリル変異などとの関連が認められ、高メチル化群は著しく予後不良であった。Supervised の解析ではFLT3-ITD陽性AML症例内でDNAメチル化パターンによって予後の層別化が可能であった。FLT3-ITDの予後層別に関連したゲノム内の複数のDNAメチル化サイトのメチル化例は難治であった。FLT3-ITD症例ではSTAT5の結合モチーフ内の低メチル化とクロマチンアクセス性が密接に関連していた。さらにPRDM16遺伝子の発現はメチル化パターンが変化しており、難治AMLにPRDM16遺伝子が深く関与していることが証明された。

Research Products

• [Journal Article] UBTF-internal tandem duplication as a novel poor prognostic factor in pediatric acute myeloid leukemia. (2023)
  • Author(s): Kaburagi T, Shiba N, Yamato G, Yoshida K, Tabuchi K, Ohki K, Ishikita E, Hara Y, Shiraishi Y, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer Volume: 62 Pages: 202-209
  • DOI: 10.1002/gcc.23110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TP53 and RB1 alterations characterize poor prognostic subgroups in pediatric acute myeloid leukemia. (2023)
  • Author(s): Hara Y, Shiba N, Yoshida K, Yamato G, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Shiozawa Y, Kawamura M, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Matsuo H, Shimada A, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Adachi S, Taki T, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer Volume: 62 Pages: 412-422
  • DOI: 10.1002/gcc.23147
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide DNA methylation analysis in pediatric acute myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Yamato G, Kawai T, Shiba N, Ikeda J, Hara Y, Ohki K, Tsujimoto SI, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • Journal Title: Blood Adv. Volume: 6 Pages: 3207-3219
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005381
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia. (2022)
  • Author(s): Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Tabuchi K, Shiraishi Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Journal Title: Haematologica Volume: 107 Pages: 583-592
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.269431.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] YM155 and chrysin cooperatively suppress survivin expression in SMARCB1/INI1-deficient tumor cells. (2022)
  • Author(s): Yoshino Y, Goto H, Ito M, Tsurusaki Y, Takita J, Hayashi Y, Yanagimachi M.
  • Journal Title: Med Oncol Volume: 39 Pages: 234-239
  • DOI: 10.1007/s12032-022-01843-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] C/EBPβ induces B-cell acute lymphoblastic leukemia and cooperates with BLNK mutations. (2022)
  • Author(s): Kurata M, Onishi I, Takahara T, Yamazaki Y, Ishibashi S, Goitsuka R, Kitamura D, Takita J, Hayashi Y, Largaesapda DA, Kitagawa M, Nakamura T.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 112 Pages: 4920-4930.
  • DOI: 10.1111/cas.15164.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characteristics of genetic alterations of peripheral T-cell lymphoma in childhood including identification of novel fusion genes: the Japan Children's Cancer Group (JCCG). (2022)
  • Author(s): Ohki K, Kiyokawa N, Watanabe S, Iwafuchi H, Nakazawa A, Ishiwata K, Ogata-Kawata H, Nakabayashi K, Okamura K, Tanaka F, Fukano R, Hata K, Mori T, Moriya Saito A, Hayashi Y, Taga T, Sekimizu M, Kobayashi R; Japan Children’s Cancer Study Group (JCCG).
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 194 Pages: 718-729
  • DOI: 10.1111/bjh.17639.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] UBTF-ITDは小児急性骨髄性白血病の予後因子である (2022)
  • Author(s): 鏑木多映子, 大和玄季, 柴徳生, 吉田健一, 石北悦子, 原勇介, 白石友一, 大木健太郎, 河崎裕英, 外松学, 滝沢琢己, 滝智彦, 清河信 敬, 富澤大輔, 堀部敬三, 宮野悟, 多賀崇, 足立壮一, 小川誠司, 林泰秀
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] DNAメチル化パターンによるKMT2A-MLLT3陽性小児急性骨髄性白血病患者の予後予測 (2022)
  • Author(s): 大和玄季, 河合智子, 柴 徳生, 原勇介, 大木健太郎, 鏑木多映子, 石北悦子, 吉田健一, 白石友一, 宮野悟, 清河信敬, 富澤 大輔 , 嶋田明, 外松学, 滝沢琢己 , 足立壮一, 多賀崇 , 堀部敬三, 小川誠司, 秦健一郎, 林泰秀
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 1.Prognosis of pediatric acute myeloid leukemia with KMT2A-MLLT3 according to DNA methylation patterns: JCCG JPLSG AML-05 study. (2022)
  • Author(s): Yamato G, Kawai T, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Kaburagi T, Ishikita E, Kawasaki H, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Takizawa T, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • Organizer: 64th American Society of Hematology Annual Meeting. 米国
  • Int'l Joint Research