2022 Fiscal Year Final Research Report

Integrated analyses including general epigenetic analysis in pediatric acute myeloid leukemia

Research Project

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Project/Area Number	20K08744
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research Institution	Gunma Institute of Public Health and Environmental Sciences
Principal Investigator	Hayashi Yasuhide 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (30238133)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	外松学群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (70251113) 河崎裕英群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (80278621) 山田佳之群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (80309252)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	小児白血病 / 次世代シーケンサー / 網羅的メチル化解析 / ７モノソミー / RAS関連遺伝子 / TP53遺伝子 / 予後因子
Outline of Final Research Achievements	The prognosis of pediatric acute myeloid leukemia (AML) has improved via stratification therapy. RAS pathway alterations were detected in 80 (24.4%) of 328 patients: NF1 (n=7, 2.1%), PTPN11 (n=15, 4.6%), CBL (n=6, 1.8%), NRAS (n=44, 13.4%), KRAS (n=12, 3.7%). NF1 alterations were frequently detected in cases with complex karyotype (P=0.031) and were found to be independent predictors of poor overall survival in multivariate analysis (P=0.007). We detected recurrent internal tandem duplication in upstream binding transcription factor (UBTF-ITD) in 1.2% (6/503) of pediatric AML patients with de novo AML. Among AML cases with 7 monosomy, KMT2C was frequently found in 15 cases (4.5%) and associated with poor prognosis. Genome-wide DNA methylation patterns in 64 pediatric AML patients were categorized into 4 clusters. Our results suggest that DNA methylation levels at specific CpG sites are useful to support genetic alterations and gene expression patterns of AML cases.
Free Research Field	小児血液・がん
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	難治性の小児急性骨髄性白血病（AML）の遺伝子研究で次世代シーケンスを用いてRAS関連遺伝子、TP53とRB1遺伝子、7番染色体上のKMT2C遺伝子等が予後因子であることを明らかにした。遺伝子の縦列重複を同定した遺伝子の中でUBTF-ITDが予後不良因子であることを見出した。さらに網羅的メチル化解析で高メチル化群は著しく予後不良であった。新たに予後と相関する遺伝子の多数の発見は小児AMLの治療の層別化と予後の改善に貢献するだけではなくて、がんの発生に根源的に関与すると思われる小児がんで見出したデータは成人のがんの発生の基盤となり、すべてのがんの研究と治療にも貢献すると思われた。