2022 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of developing refractory leukemia
| Project/Area Number |
20K08745
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
小野澤 真弘 北海道大学, 大学病院, 講師 (70455632)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | FLT3-ITD / オリゴクローナル / ゲノム損傷修復 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
急性骨髄性白血病(AML)検体にはオリゴクローナルなFLT3-ITDクローンが検出されることから、FLT3-ITD変異はAML発症の後期に起きる変異と考えられている。また、臨床経過の中で、FLT3-ITD変異クローンが途中で消失したり、逆に初発時にFLT3-ITD陰性だったものが再発時にFLT3-ITD陽性化することがあることが知られている。本研究ではFLT3-ITDが形成される機序について、FLT3 exon14に存在する回文様構造が高次構造を生じ、ゲノム損傷を受けやすいことによりITDを生じやすいという仮説をたて検証した。ヒトやマウス細胞株で、CRISPRを用いたFLT3-ITD集積部位へのゲノム損傷誘導で、人工的ITDを作成できることを見出した。二重鎖切断および1本鎖切断の損傷様式の違いによりITDの形成効率は大きく異なることを見出した。同時に複数のFLT3-ITDクローンを作成することに成功しており、FLT3発現血液細胞株を用いることで、クローンサイズの拡大するFLT3-ITDとクローンサイズが拡大しないFLT3-ITDの違いについて検証している。また臨床検体を用いた解析で、臨床的にFLT3-ITD陰性AMLと判断される症例においても、クローンサイズの小さい微小FLT3-ITDが複数生じていることを明らかにした。経時的なフォローで再発した一部の症例ではFLT3-ITDクローンが拡大し、再発時のFLT3-ITD陽性化が起きていることが判明した。FLT3-ITD高アリル比の予後不良群は、FLT3-ITDクローンを持つ症例の一部のみであり、水面下では正常核型AMLの約半数がFLT3-ITDクローンを有しているという観察からは、FLT3-ITDを生じることが即予後不良につながるものではないことが考えられる。
|
-
[Journal Article] Subclinical Minute FLT3-ITD Clone Can be Detected in Clinically FLT3-ITD-Negative Acute Myeloid Leukaemia at Diagnosis2023
Author(s)
Yokoyama S, Onozawa M, Yoshida S, Miyashita N, Kimura H, Takahashi S, Matsukawa T, Goto H, Fujisawa S, Miki K, Hidaka D, Hashiguchi J, Wakasa K, Ibata M, Takeda Y, Shigematsu A, Fujimoto K, Tsutsumi Y, Mori A, Ishihara T, Kakinoki Y, Kondo T, Hashimoto D, Teshima T.
-
Journal Title
British Journal of Haematology
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
[Presentation] Subclinical Minute FLT3-ITD Clone Can be Detected in Clinically FLT3-ITD-Negative Acute Myeloid Leukemia2022
Author(s)
Yokoyama S, Onozawa M, Yoshida S, Miyashita N, Kimura H, Takahashi S, Matsukawa T, Goto H, Fujisawa S, Miki K, Hidaka D, Hashiguchi J, Wakasa K, Ibata M, Takeda Y, Shigematsu A, Fujimoto K, Tsutsumi Y, Mori A, Ishihara T, Kakinoki Y, Kondo T, Hashimoto D, Teshima T.
Organizer
2022 Annual Meeting of American Society of Hematology
Int'l Joint Research
