2021 Fiscal Year Research-status Report
ドナー細胞由来白血病の発症にかかわる細胞外小胞の病態生理学的役割の解明
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20K08749
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
馬場 智久 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (00452095)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / ドナー細胞由来白血病 / 細胞質内DNAセンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度の研究成果として、独自に開発したドナー細胞由来白血病（DCL）のマウス実験モデルを用いた解析から、慢性骨髄性白血病（CML）に対する骨髄移植治療後において、白血病細胞から分泌されるDNA断片を高レベルに含有した細胞外小胞を取り込んだ正常造血細胞に細胞質内DNAセンサー経路の活性化を介したDNA損傷を誘導し、DCL発症の原因の１つとなっていることを明らかにしている。
本年度は、当初の実験計画に記載した通り、DCLの発症において、病態生理学的関与が明らかになった遺伝子を分子標的とした、DCLに対する発症予防効果を検証した。DCL実験モデルを用いて、DNAセンサー経路において中心的な役割を担っているSTING分子を遺伝子欠損したマウスの骨髄から採取したドナー細胞を骨髄移植した結果、DCLの発症を効果的に予防できることを明らかにした。この結果から、白血病に対する、より効果的で安全な骨髄移植治療法の改良につながる知見が得られたと考えられる。
さらに、本年度の研究過程で得られた新たな知見としては、白血病細胞がダメージ関連分子パターン（DAMPs)として、細胞毒性のある細胞質内DNAを細胞外小胞を用いて、細胞外へ廃棄することと同時に、オートファジー経路を介して細胞質内DNAを分解処理していることを見出した。このことから、細胞外小胞の分泌阻害や、オートファジー分解経路の阻害により、白血病細胞選択的に細胞傷害を誘導することで、新たな白血病治療戦略となるのではないかという斬新なアイディアを着想した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度の実験計画の中心であった、ドナー細胞由来白血病（DCL）のマウス実験モデルを用いた、DCLの発症過程における分子メカニズムの解明と、その中心的役割を担っている分子を標的とした予防効果を検討し、新たな骨髄移植療法の改良に繋がる可能性が十分に期待できる知見を得ており、当初の実験計画を概ね完了することができた。
さらには、研究計画立案時には想定していなかった点として、細胞毒性のある細胞質内DNAを、白血病細胞は、細胞外小胞、ならびにオートファジー経路を用いて積極的に除去し、生存していることを示唆する知見を得た。このことは白血病に対する新たな治療標的として期待できる発見であると同時に、研究シーズとなりうる知見であり、当初の計画以上に研究が進行したと評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究から、当初の実験計画に記載した目的としては、ドナー細胞由来白血病（DCL）の発症において、病態生理学的関与が明らかになったSTING分子を遺伝子欠損することで、DCLに対して十分な予防効果があることをすでに明らかにしている。
これを踏まえ、令和４年度は、さらにSTING分子に加え、当該DNAセンサー経路の関連分子に対する阻害剤を探索し、DCLに対する予防的治療効果が得られるかをDCLマウス実験モデルを用いて検証する。
これに加え、令和３年度に得た知見からに新たに着想した、細胞質内DNA断片の蓄積を増強することで白血病細胞に対する選択的毒性を誘導するという、新規治療戦略の可能性を検討する。具体的には、細胞外小胞分泌阻害剤であるGW-4869、ならびにオートファジー阻害剤であるMRT-68921、SBI-0206965、hydroxychloroquineなどを用いて、慢性骨髄性白血病のみならず、白血病全般に対して幅広く細胞傷害活性を検討する。
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| Causes of Carryover |
当該年度に参加する予定であった学会がweb開催となり、旅費が不要になったため、次年度使用額が生じた。
令和4年度分として請求した助成金に加えて、本年度新たに追加した実験計画に使用する消耗品購入費として使用する。
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