2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of new drugs and elucidation of immunity to cure all chronic myeloid leukemia patients
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20K08756
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安藤 寿彦 佐賀大学, 医学部, 准教授 (30363097)
服部 奈緒子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30611090)
久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 講師 (60570413)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / 免疫 / メチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々が行ってきた慢性骨髄性白血病 (CML) におけるABL チロシンキナーゼ阻害剤(TKI) 中止試験（DADI試験、1st DADI試験）の結果から、CML 治療において、TKIだけでなく、患者の持つ免疫の重要性が明らかとなった。しかしDADI試験ではNK免疫が重要であるとの結果であったが、ダサチニブを最初から使用した1st DADIでは NK免疫は関係なく、T細胞免疫が重要と結果が出た。これらの矛盾する結果から、NK免疫とT細胞免疫の何れが重要であるのかについて不明な点が残った。そこで CMLの治療効果に対する免疫の関与について、佐賀大学で TKIを中止した53例について、さらに詳細な検討を行った。その結果、TKIで治療をしている期間に、CML細胞を減少させる働きは主に NK 細胞が担っており、TKI中止後治療不要寛解（treatment free remission ; TFR）を維持するためには T 細胞が重要な役割を担っていることを明らかにし、Molecular Cancer Therapeutics 誌に報告した。
また我々が開発を行っている、脱メチル化作用を有する新規経口可能なデシタビンのプロドラッグでOR-2100は、単剤でもCML細胞に有効であること、また併用によって、TKI の効果を増強することを in vitro および in vivo の実験で明らかにした。更に OR-2100 は、再発の原因となり、TKIが無効な CML幹細胞にも有効であることを、in vivo の実験で証明した。この結果から、OR-2100 が CML に対して有効な治療薬でなることが分かった。現在、本内容に関して論文投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既に2020年度にCML治療における免疫の関与は論文が掲載され、また OR-2100のCMLに対する効果は論文投稿中であり、良好にプロジェクトは進んでいる。佐賀大学の患者のみならず、我々が行った3つの多施設共同試験 (DOMEST, DADI, 1st DADI) の参加患者の免疫状態の検討を開始しているが、検体収集がやや遅れている。そのため、おおむね順調と進展しているとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
DADI（63例）、1st DADI （58名）、DOMEST（100例）に登録された患者から可能な限り末梢血と口腔粘膜細胞を収集し、NK細胞上の killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR)および HLA遺伝子の多型をNGSで詳細に解析する。現在 50名の検体は既に収集している。令和3年度で、可能な限り検体を収集し、解析を開始する。
また OR-2100 に関しては、患者検体を用いた検討する。さらにOR-2100 暴露時にCML細胞の排除に働く可能性がある遺伝子を数個候補を見つけており、それぞれの機能について更に検討を進める。
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[Journal Article] Targeting aberrant DNA hypermethylation as a driver of ATL leukemogenesis by using the new oral demethylating agent OR-21002020
Author(s)
Watanabe T, Yamashita S, Ureshino H, Kamachi K, Kurahashi Y, Fukuda-Kurahashi Y, Yoshida N, Hattori N, Nakamura H, Sato A, Kawaguchi A, Sueoka-Aragane N, Kojima K, Okada S, Ushijima T, Kimura S, Sueoka E.
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Journal Title
Blood
Volume: 136
Pages: 871-874
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Treatment-free remission following first-line dasatinib in patients with chronic myelogenous leukaemia: a single-arm, multicentre, phase 2 trial2020
Author(s)
Kimura S, Imagawa J, Murai K, Hino M, Kitawaki T, Okada M, Tanaka H, Shindo M, Kumagai T, Ikezoe T, Uoshima N, Sato T, Watanabe R, Kowata S, Hayakawa M, Hosoki T, Ikeda K, Kobayashi T, Kakinoki Y, Nishimoto T, Takezako N, Shibayama H, Takaori-Kondo A, Nakamae H, Kawaguchi A, Ureshino H, Sakamoto J, Ishida Y
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Journal Title
Lancet Haematology
Volume: 7
Pages: 218-225
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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