2022 Fiscal Year Annual Research Report
多発性骨髄腫の髄外増幅形成と薬剤耐性獲得機構の解明
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20K08761
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / 髄外増幅 / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性骨髄腫は、現在も約40%が6年以内に死亡する難治性の造血器腫瘍であり、さらなる治療成績の向上が望まれている。治療には抗がん剤と骨髄移植が施されるが、完全奏効に至ることはまれで、数年後には再燃し治療抵抗性を獲得する。特に、骨髄腫細胞が肝臓、皮下や軟部組織などに転移、細胞塊を形成しながら増幅する髄外増幅が発症すると、さらに予後が悪化する。しかしながら、その発症と予後悪化に至る機序は未解明であった。
私たちは、骨髄腫細胞株を骨髄ストローマ細胞と共培養、ここへ振盪によるシェアストレスを加えた結果、骨髄腫細胞同士が凝集した細胞塊の形成を見いだした。細胞塊形成のメカニズムを解析の結果、ストローマ細胞の産生するヒアルロン酸が骨髄腫細胞に発現するCD44に結合、ヒアルロン酸を介して細胞同士が凝 集し細胞塊を形成する機序が明らかになった。ここで、髄外増幅を発症した患者血清中のヒアルロン酸濃度を解析の結果、髄外増幅を発症していない患者や健常人よりも有意に高濃度であることがわかった。また、全症例でCD44の発現、中でも細胞外領域の長いCD44バリアントの発現が検出された。なお、細胞塊形成は CD44バリアント発現細胞に特異的であった。続いて、CD44バリアント発現陽性の骨髄腫細胞株を移植したマウス骨髄腫モデルにヒアルロン酸を投与すると、ほとんどのマウスに髄外増幅の発症が確認されるとともに、生存期間が有意に短くなるなど、骨髄腫患者で見られる病態がよく反映されていた。一方、細胞塊の形成は骨髄腫のキードラッグであるプロテアソーム阻害剤耐性を示した。細胞塊形成に伴いγセクレターゼがCD44やNotchを切断し、耐性獲得に働く機序を明らかにした。本研究により、髄外増幅発症機序とプロテアソーム阻害剤耐性の獲得が予後悪化に働く可能性が明らかになった。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] EMD originates from hyaluronan-induced homophilic interactions of CD44 variant-expressing MM cells under shear stress2023
Author(s)
Jiro Kikuchi, Nobuyuki Kodama, Masataka Takeshita, Sho Ikeda, Takahiro Kobayashi, Yoshiaki Kuroda, Michihiro Uchiyama, Naoki Osada, Bjarne Bogen, Hiroshi Yasui, Naoto Takahashi, Akiyoshi Miwa, Yusuke Furukawa
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Journal Title
Blood Adv
Volume: 7
Pages: 508-524
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Extramedullary diseases originate from hyaluronan-induced homophilic cell-cell interaction of myeloma cells.2022
Author(s)
Jiro Kikuchi, Nobuyuki Kodama, Masataka Takeshita, Tomoko Hishima, Sho Ikeda, Takahiro Kobayashi, Yoshiaki Kuroda, Michihiro Uchiyama, Naoki Osada, Bjarne Bogen, Hiroshi Yasui, Naoto Takahashi, Akiyoshi Miwa, Yusuke Furukawa
Organizer
第47回日本骨髄腫学会学術集会
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[Presentation] Extramedullary diseases originate from hyaluronan-induced homophilic interaction of CD44v-expressing myeloma cells2022
Author(s)
Jiro Kikuchi, Nobuyuki Kodama, Masataka Takeshita, Tomoko Hishima, Sho Ikeda, Takahiro Kobayashi, Yoshiaki Kuroda, Michihiro Uchiyama, Naoki Osada, Bjarne Bogen, Hiroshi Yasui, Naoto Takahashi, Akiyoshi Miwa, Yusuke Furukawa
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Osteoclasts robustly express SLAMF7 and secrete soluble SLAMF72022
Author(s)
Hirofumi Tenshin, Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Jiro Kikuchi, Asuka Oda, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Tomoko Maruhashi, Mamiko Takahashi, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Yusuke Furukawa, Masahiro Abe
Organizer
第47回日本骨髄腫学会学術集会
