Analysis of mechanism of fibrosis release in myelofibrosis

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08764
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: Osawa Yukiko 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 助教 (00816928)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 文彦 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 教授 (50536216) ; 小林 真一 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 講師 (50724655)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 骨髄線維症 / 線維化解除 / MMP-9 / 好中球

Outline of Final Research Achievements

Using a mouse model of myelofibrosis (MF) induced with TPO receptor agonist, we investigated the mechanism of fibrosis release. MF reached the extreme stage on days 11-13 after treatment and disappeared on day 18 in this model. Sequential analysis of femur specimens and bone marrow cells indicated that MMP-9 expression, a collagen-degrading enzyme, was upregulated during the releasing phase. Immunofluorescence of femur specimens exhibited co-localization of MMP-9 and a specific neutrophil marker, suggesting that neutrophils produced MMP-9. In another MF model, JAK2V617F Tg mice, MMP-9 expression and protein levels in bone marrow and peripheral blood were elevated, but TIMP-1-free MMP-9 was not significantly elevated in serum from patients with myeloproliferative disorders. These results indicate that MMP-9 produced by neutrophils may contribute to the release of myelofibrosis.

Free Research Field

血液内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在の骨髄線維症の治療では、JAK-STAT経路を抑制するJAK2阻害薬Ruxolitinibの投与によって多少の線維化進展の抑制は得られるものの、線維化の程度が改善する例はごく一部に留まる。また、根治療法である造血幹細胞移植においても生着不全などのリスクが高く移植関連死亡が多いのが現状である。本研究は骨髄線維症に対して線維化解除メカニズムの観点からアプローチし、線維化解除への関与が示唆される細胞や分子を同定し、モデルマウスおよび疾患患者における発現の動態を明らかにした。本成果を基に線維化解除の促進が可能になれば、既存治療や移植療法と組み合わせることで治療成績の改善に寄与することが期待できる。