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2020 Fiscal Year Research-status Report

Microbiotaを起点とする全身性自己免疫疾患の病態解明

Research Project

Project/Area Number 20K08773
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

橋本 求  京都大学, 医学研究科, 特定講師 (60512845)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords腸内細菌叢 / 全身性エリテマトーデス / Th17 / 濾胞性ヘルパーT細胞 / 自己抗体
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ZAP70変異によるTCRシグナル伝達不全の結果、遺伝的背景に応じて異なる自己免疫疾患を発症するSKGマウスを用いて、腸内細菌叢の偏移と自己免疫疾患発症とのかかわりを解明することを目標とする。
本年度は、C57BL/6背景でSLEを発症するB6SKGマウスを用いて、腸内細菌叢とSLE発症とのかかわりを検討した。これまでの研究で、B6SKGの腸内細菌叢にはTh17細胞分化を誘導することが知られているSegmented Filamentous Bacteria(SFB)が増殖していることを見出していた。このSFBの結果誘導されるTh17細胞もしくはサイトカインIL-17がSLEの病態にどのようにかかわるのか、ということが本年度の研究課題であった。
本年度の研究により、B6SKGのIgGは野生型と比較して、IgGのFc部分が脱シアル酸化されていることを見出した。IgGのFc部分のシアル酸化はTh17細胞により誘導されることが過去の研究から報告されており(Nat Immunol.2017; 18:104)、また、IgGが脱シアル酸化されると自己抗体の炎症惹起性が高まることも報告されているため、SKGマウスでは腸内細菌叢の偏移により増殖したSFBにより誘導されたTh17により、IgGのFc部分が脱シアル酸化され、SLEの病態悪化につながっている可能性が示唆された。
今後、Th17がIgGの脱シアル酸化につながるメカニズム、および、脱シアル酸化されたIgGがSLEの病態を悪化させるメカニズムについて動物モデルおよびヒト臨床検体を用いた研究をすすめていく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

B6SKGマウスを用いて腸内細菌叢とSLEとの関係を研究しているが、腸内細菌叢の偏移により増大したSegmented Filamentous BacteriaによりTh17細胞分化が誘導され、Th17細胞により誘導されるIgGの脱シアル酸化が起きている、という事実が確認されたため、腸内細菌叢の偏移⇒Th17⇒IgGの脱シアル酸化⇒SLEの悪化というメカニズム仮説が立てられたため。

Strategy for Future Research Activity

今後、腸内細菌叢の偏移⇒Th17の増加⇒IgGの脱シアル酸化⇒SLEの悪化というメカニズムを解明するため、下記の実験を行う。
(1)IgGの脱シアル酸化とTh17との関与をみるために、自然免疫刺激でB6SKGのTh17細胞分化を促進させたときにIgGの脱シアル酸化が亢進するか、また、それが抗IL-23抗体で抑制されるかを観察する。
(2)脱シアル酸化されたIgGのSLE病態への寄与メカニズムについて研究をすすめるために、AID特異的に脱シアル酸化酵素をノックアウトしたSKGマウスを作成し、SLE病態が促進されるかどうかを評価する。
(3)ヒトSLE患者において、SKGマウスと同様にIgGのFc部分が脱シアル酸化されているかを評価するために、活動性の高いSLE患者と低いSLE患者のIgGのFc部分の糖鎖の状態について比較する。

Causes of Carryover

今年度は既存の試薬にて実験の遂行が可能であった。残分は次年度の研究に使用する。

  • Research Products

    (1 results)

All 2020

All Book (1 results)

  • [Book] ヒト常在菌叢と生理機能・全身疾患2020

    • Author(s)
      橋本 求、白柏 魅玲
    • Total Pages
      325
    • Publisher
      シーエムシー出版

URL: 

Published: 2021-12-27  

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