腸管神経系と免疫系の相互作用による全身性エリテマトーデスの病態制御機構の解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08779
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 大和田 高義 獨協医科大学, 医学部, 講師 (30456016)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 有馬 雅史 獨協医科大学, 医学部, 教授 (00202763) ; 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20208523) ; 倉沢 和宏 獨協医科大学, 医学部, 教授 (30282479)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 全身性エリテマトーデス

Outline of Annual Research Achievements

全身性エリテマトーデス(SLE)など自己免疫疾患においても腸内細菌叢の不均衡（dysbiosis）による免疫機構の異常が深く関与することが考えられている．しかし，その病理的意義は十分に明らかでない．代表者らは神経堤細胞に特異的に発現するホメオボックス遺伝子Ncxのノックアウト（KO）マウスの腸管で一酸化窒素（NO）産生神経の増加に伴う腸内細菌叢のdysbiosisおよび炎症性腸疾患が誘導されることに着目した．2021年度は，T細胞受容体刺激伝達分子ZAP-70の点変異により潜在的に自己反応性T細胞を有するSKGマウスの遺伝子型をバックグラウンドとするNcx-KoマウスのSLEモデル解析を行った．SLEモデルはImiquimodを経皮的投与により作製した．その機序は，過剰TLR７シグナルによる形質細胞様樹状細胞(pDC)の抗原提示能やIL-6およびI型IFNの産生亢進がポリクローナルなB細胞の活性化・増殖を促進することにより自己抗体産生を伴うSLE様の病態が形成されると考えられている．当該年の研究結果は以下の通りである．Ncxの欠損により，１1)血清中抗dsDNA抗体の低下傾向を認めたが有意ではなかった.2) Ncx-Koマウスにおいて尿中蛋白（アルブミン）の増加を認めた. 3) Ncx-Koマウスにおいて各臓器中のCD4陽性T細胞のmRNA発現の解析で種々の炎症性サイトカインの増加を認めた.以上より，SLEなど自己免疫疾患においてdysbiosisはCD4陽性T細胞の機能異常に関与し，その病態メカニズムNcxが深く関わる可能性が示唆された．現在，同モデルにおけるループス様腎炎について解析中である．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画の予定通りに研究を実施した．

Strategy for Future Research Activity

ループス様腎炎に対する腸内細菌叢-粘膜系-全身系免疫ネットワークに対するNOSのタイプ別（神経型nNOS，血管内皮型eNOS，炎症などにより誘導されるiNOS）機能を明らかにするため，各マウスに対して各NOS阻害剤（nNOS阻害剤：L-NPA，iNOS阻害剤：1400w，iNOS阻害剤：L-NIO）をそれぞれ投与して前年度と同様に腎炎について解析し，NO合成制御の臨床的意義を検討する．