Immunological monitoring of the management of the immune-related adverse events

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08785
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 川畑 仁人 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (70334406)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 免疫関連有害事象 / PD-1 / 免役チェックポイント阻害療法

Outline of Annual Research Achievements

2021年度も2020年度と同様に、免疫チェックポイント阻害療法施行前後での末梢血単核球の採取、保存を進めた。臨床情報の収集も同時に行っている。現在62検体の収集をすませており、うち免疫関連有害事象は22例で認めた。
保存された末梢血単核球は、Tph細胞の同定のためCXCR5、PD-1、CD4、CD200による多重染色、および自己免疫関連B細胞（CD21lowCD11c陽性T-bet陽性Ｂ細胞）の同定のためにT-bet、CD19、CD21、CD11cなどによる多重染色を行った。PD-1の染色は、既に免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体投与後の場合は直接染色できないため、既報に従い抗PD-1抗体がIgG4抗体であることよりT細胞上でIgG4を染色することで間接的に検出している。
現在、これらの収集検体を用いてTph細胞およびT-bet陽性Ｂ細胞、NK細胞などの免疫担当細胞の解析を行っている。その中の代表的な例として、ペムブロリズマブ投与中に筋炎の免疫関連有害事象を発症した例では、CD19陽性細胞中、CD21lowCD11c陽性B細胞の割合は発症前3.48%であったが発症後（免疫関連有害事象発症後10日）は10.5%、CD21lowT-bet陽性B細胞の割合は5.22%であったが発症後は11.5%、CD11c陽性T-bet陽性B細胞の割合は4.06%であったが発症後は10.7%であった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2021年度は予定としていた以下の点を達成した 。
(1)2020年度に引き続き臨床データおよび検体の収集と保管
(2)解析
を進めることが出来た。その結果少なくとも一部の免疫関連有害事象ではCD21lowCD11c陽性T-bet陽性Ｂ細胞が発症後増加していることが確認できた。以上より、現在までの研究進捗状況は概ね順調に進展していると判断する。予定していたTph細胞の機能解析に関しては今回施行できていないが、免疫関連有害事象とTph細胞の関連が明らかになった際に施行の予定としている。

Strategy for Future Research Activity

2021年度の研究より免疫関連有害事象に関連している自己免疫関連リンパ球が得られてきていることから、このまま計画を進めていく。今後の推進すべき点として以下を考えている。
(1) Tph細胞の機能や発現遺伝子の解析；フローサイトメトリーで免疫関連有害事象とTph細胞の関連が明らかになった際には、これらの細胞におけるIL-21やCXCL13の発現を蛋白レベルもしくはmRNAレベルで確認できればTph細胞の確証となる。
(2) T-bet+B細胞の動態解析
(3)引き続き検体、臨床データの収集と総合的解析
以上を2022年度に進めていく。

Causes of Carryover

研究は次年度も継続し、今年度費用では研究の消耗品購入額が不足したため、次年度予算を追加して購入予定である。

Research Products

• [Journal Article] Nationwide cross-sectional survey of patients with relapsing polychondritis in 2019 demonstrates reduction of airway involvement compared with that in 2009. (2022)
  • Author(s): Shimizu J, Yamano Y, Kawahata K, Suzuki N.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 12 Pages: 465
  • DOI: 10.1038/s41598-021-04493-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeting necroptosis in muscle fibers ameliorates inflammatory myopathies. (2022)
  • Author(s): Kamiya M, Mizoguchi F, Kawahata K, Wang D, Nishibori M, Day J, Louis C, Wicks IP, Kohsaka H, Yasuda S.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 13 Pages: 166
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27875-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pregnancy outcomes in patients with rheumatoid arthritis who discontinue methotrexate treatment to conceive. (2022)
  • Author(s): Nagafuchi H, Goto Y, Kiyokawa T, Ooka S, Kawahata K.
  • Journal Title: Clin Rheumatol Volume: 41 Pages: 669-675
  • DOI: 10.1007/s10067-021-05985-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chondroprotective effects of CDK4/6 inhibition via enhanced ubiquitin-dependent degradation of JUN in synovial fibroblasts. (2022)
  • Author(s): Hosoya T, Saito T, Baba H, Tanaka N, Noda S, Komiya Y, Tagawa Y, Yamamoto A, Mizoguchi F, Kawahata K, Miyasaka N, Kohsaka H, Yasuda S.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford, England) Volume: 61 Pages: 3427-3438
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab874.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic effect of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor on dermal fibrosis in murine models of systemic sclerosis. (2022)
  • Author(s): Yamamoto A, Saito T, Hosoya T, Kawahata K, Asano Y, Sato S, Mizoguchi F, Yasuda S, Kohsaka H.
  • Journal Title: Arthritis and rheumatology(Hoboken,N.J.) Volume: 74 Pages: 860-870
  • DOI: 10.1002/art.42042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] COVID-19 and Adult-onset Still's Disease as part of Hyperferritinemic Syndromes. (2022)
  • Author(s): Kawasaki T, Ooka S, Mizushima M, Nakamura Y, Ikeda H, Sakurada T, Suzuki S, Yamazaki K, Goto Y , Sakurai K, Yamasaki Y, Kiyokawa T, Tonooka K, Kunishima H, Kawahata K.
  • Journal Title: Mod Rheumatol Case Rep Volume: 6 Pages: 101-105
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxab032
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] アバタセプトからトシリズマブへ変更した患者における早期のDAS28-ESR(3)の反応性による予後予測の検討. (2021)
  • Author(s): 安藤貴泰、鈴木豪、後藤由多加、今村充、永渕裕子、山崎宜興、大岡正道、川畑仁人.
  • Journal Title: 聖マリアンナ医科大学雑誌 Volume: 49 Pages: 14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Usefulness of 123I-BMIPP and 201TICI nuclide scinetigrahpy in evaluation of myocarditis in patients with polymyositis or dermatomyositis. (2021)
  • Author(s): Okada Y, Takakuwa Y, Ooka S, Ogawa Y, Kawahata K, Kobayashi Y, Yamaguchi K, Akashi Y.
  • Journal Title: Medicine Volume: 100 Pages: -
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000027173
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment of myocardial fibrosis in systemic sclerosis with tocilizumab. (2021)
  • Author(s): Ishizaki Y, Ooka S, Doi S, Kawasaki T, Sakurai K, Mizushima M, Kiyokawa T, Takakuwa Y, Tonooka K, Kawahata K.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford, England) Volume: 60 Pages: 205-206
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa865
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rheumatoid arthritis relapse in patients with other iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders and its treatment. (2021)
  • Author(s): Nagafuchi H, Goto Y, Suzuki S, Sakurai K, Imamura M, Suzuki T, Yamasaki Y, Shibata T, Kawahata K.
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: - Pages: 1087-1093
  • DOI: 10.1080/14397595.2021.1879367
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Back to normal; serological testing for COVID-19 diagnosis unveils missed infections. (2021)
  • Author(s): Tsuchida T, Nitahara Y, Suzuki S, Komase Y, Candray K, Kido Y, Nakagama Y, Yamasaki Y, Imamura M, Kawahata K, Kunishima H, Fujitani S, Mineshita M, Matsuda T.
  • Journal Title: J Med Virol. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/jmv.26949
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] MPO-ANCA上昇及び蛋白尿は軽度であったが、小葉間動脈主体の血管炎を伴いMPA再燃を認めた一例 (2021)
  • Author(s): 遠藤信幸，川上美里，石崎克樹，松村憲浩，元永裕生，内田麻理奈，櫻井恵一，清川智史，水島万智子，殿岡久美子，大岡正道，川畑仁人.
  • Organizer: 第31回日本リウマチ学会関東支部学術集会
• [Presentation] 関節リウマチ治療の課題と病態解明の進歩～フィルゴチニブの臨床的意義を考える～ (2021)
  • Author(s): 川畑仁人
  • Organizer: 第31回日本リウマチ学会関東支部学術集会
  • Invited
• [Presentation] リウマチ性疾患におけるJAK阻害薬の役割 (2021)
  • Author(s): 川畑仁人
  • Organizer: 第31回日本リウマチ学会関東支部学術集会
  • Invited
• [Presentation] アトモキセチン塩酸塩とミドドリン塩酸塩の併用により誘発された薬剤性レイノー現象 (2021)
  • Author(s): 柏戸桃子, 山崎和子, 川畑仁人.
  • Organizer: 第30回日本小児リウマチ学会学術集会
• [Presentation] ライフイベントを見据えた若年女性患者の関節リウマチ治療 (2021)
  • Author(s): 川畑仁人
  • Organizer: 第42回日本炎症・再生医学会
  • Invited
• [Presentation] ループス腎炎の最新治療戦略～BLISS-LN試験と病態研究から～. (2021)
  • Author(s): 川畑仁人
  • Organizer: 第64回日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 抗菌薬不応の精巣上体炎を呈し、精巣生検で診断に至った結節性多発動脈炎の1例. (2021)
  • Author(s): 加藤優一, 黒須絵莉, 家研也, 奥瀬千晃, 横川雅敏, 鈴木翔太朗 川畑仁人, 土田知也, 松田隆秀.
  • Organizer: 第668回日本内科学会関東地方会
• [Presentation] 高齢発症関節リウマチにおけるTNF阻害薬の役割. (2021)
  • Author(s): 川畑仁人
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] メディカルスタッフによる関節リウマチ患者支援の実態に関するアンケート調査 ～ライフステージに応じた関節リウマチ患者支援ガイド作成に向けて～ (2021)
  • Author(s): 松井利浩, 浦田幸朋, 川畑仁人, 川人豊, 小嶋雅代, 佐浦隆一, 杉原毅彦, 島原範芳, 辻村美保, 中原英子, 橋本淳, 橋本求, 房間美恵, 宮前多佳子, 村島温子, 森雅亮, 矢嶋宣幸 .
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 自己免疫疾患の在宅診療における新しいシステムの有用性について. (2021)
  • Author(s): 大岡正道, 水島万智子, 品川尚志, 鈴木翔太郎, 飯田春信, 遠藤信幸, 松村憲浩, 鈴木可奈子, 安藤貴泰, 川上美里, 内田貞輔, 伊藤彦, 川畑 仁人.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] Abataceptが著効したCTLA4ハプロ不全症の父子例. (2021)
  • Author(s): 山崎和子, 柏戸桃子, 川崎達也, 鈴木翔太郎, 後藤由多加, 石崎克樹, 内田麻理奈, 櫻井恵一, 清川智史, 水島万智子, 高桑由希子, 殿岡久美子, 今村充, 大岡正道, 永渕裕子, 川畑仁人.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] インフリキシマブ使用中の活動性クローン病に続発した高安動脈炎をトシリズマブで治療しえた一例. (2021)
  • Author(s): 川崎達也, 水島万智子, 山崎和子, 石崎克樹, 安藤貴泰, 飯田春信, 後藤由多加, 鈴木翔太郎, 櫻井恵一, 清川智史, 今村充, 永渕裕子, 大岡 正道, 川畑仁人 .
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 当院におけるトシリズマブ中止歴のある症例に対するサリルマブ使用時の安全性および有効性. (2021)
  • Author(s): 櫻井恵一, 永渕裕子, 大岡正道, 今村充, 山崎和子, 殿岡久美子, 高桑由希子, 水島万智子, 清川智史, 鈴木翔太郎, 川崎達也, 柏戸桃子, 川畑仁人.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 大規模データベース(NinJa)を用いた悪性腫瘍合併関節リウマチの診療の実態調査 (2021)
  • Author(s): 水島万智子, 川畑仁人, 大岡正道, 永渕裕子, 山崎和子, 櫻井恵一, 浦田幸朋, 松井利浩.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート中止理由の検討 (2021)
  • Author(s): 永渕裕子, 後藤由多加, 川畑仁人.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 挙児希望のためメトトレキサートを中止した関節リウマチ患者の妊娠の転帰とその要因の解析 (2021)
  • Author(s): 永渕裕子, 後藤由多加, 清川智史, 大岡正道, 川畑仁人.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] ベリムマブ追加投与によるLDA達成率とそれを可能にする背景とは (2021)
  • Author(s): 清川智史, 高桑由希子, 石崎克樹, 後藤由多加, 川崎達也, 鈴木翔太郎, 櫻井恵一, 水島万智子, 殿岡久美子, 今村充, 山崎和子, 永渕裕子, 大岡正道, 川畑仁人.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 強皮症の心筋の線維化をTocilizumabで改善できた症例 (2021)
  • Author(s): 石﨑克樹, 大岡正道, 川崎達也, 櫻井恵一, 清川智史, 水島万智子, 殿岡久美子, 高桑由希子, 川畑仁人.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 関節リウマチに対してトシリズマブ使用中に眼部サルコイドーシスと重症筋無力症を発症した一例 (2021)
  • Author(s): 鈴木翔太郎, 清川智史, 石崎克樹, 安藤貴泰, 飯田春信, 鈴木可奈子, 後藤由多加, 川崎達也, 櫻井恵一, 水島万智子, 今村充, 山崎和子, 永渕裕子, 大岡正道, 川畑仁人.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の維持療法における低用量 (2021)
  • Author(s): 高桑由希子, 清川智史, 後藤由多加, 永渕裕子, 石崎克樹, 安藤貴泰, 飯田春信, 鈴木可奈子, 内田麻理奈, 川崎達也, 鈴木翔太郎, 櫻井恵一, 水島万智子, 殿岡久美子, 山崎和子, 今村充, 大岡正道, 川畑仁人.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] Bcl-6 regulates natural TPH-like cell differentiation (2021)
  • Author(s): Imamura M, Akahira L, Bannai E, Michishita K, Kanzaki T, Yamamoto K, Kawahata K.
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Book] 今日の治療指針2022 (2022)
  • Author(s): 川畑仁人.
  • Total Pages: 2151
  • Publisher: 医学書院(東京)
• [Book] メディカルスタッフのためのライフステージに応じた関節リウマチ患者支援ガイド (2021)
  • Author(s): 川畑仁人
  • Total Pages: 145
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 膠原病治療に用いられる薬剤. 皮膚科ベストセレクション 皮膚科 膠原病 皮疹から全身を診る.2021年5月10日発行 (2021)
  • Author(s): 川畑仁人
  • Total Pages: 515
  • Publisher: 中山書店(東京)
  • ISBN: 978-4-521-74862-7