Therapeutic strategies for Sjogren's syndrome by NR4A2-mediated regulation of autoreactive T cells

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08795
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine (2022); University of Tsukuba (2020-2021)
• Principal Investigator: Takahashi Hiroyuki 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 膠原病科 医師 (10770745)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: シェーグレン症候群 / NR4A2

Outline of Final Research Achievements

The NR4A2 agonist, hydroxychloroquine (HCQ) or amodiaquine, was administered intraperitoneally to RORγt-Tg mice with Sjogren's syndrome (SS)-like sialadenitis, failing to induce regulatory T cells and to have a therapeutic effect on sialadenitis. In addition, multivariate logistic regression analysis of predictors for HCQ efficacy in patients with systemic lupus erythematosus on maintenance therapy (n=45), in whom HCQ was initially introduced, revealed that CRP (odds ratio (OR) 15.49) and anti-SS-A antibody (OR 0.07) at the time of HCQ induction were significantly extracted. Thus, as HCQ efficacy was unlikely to be obtained under the presence of anti-SS-A antibodies, it could not be appropriate to position HCQ as major therapeutic strategy for SS.

Free Research Field

リウマチ・膠原病内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

シェーグレン症候群(SS)の病因は未だ明らかになっておらず、根本治療が存在しない。本研究代表者は、先行研究においてSSの病態におけるNR4A2の関与を初めて報告し、新たな観点でSSの病態を明らかにしてきた。本研究では、疾患モデルとしてT細胞特異的RORγtトランスジェニックマウスを用い、NR4A2を標的としたSSの新規治療戦略としての可能性を検討したが、結果的にそれに結びつく知見は得られなかった。その理由としてRORγt強制発現による非生理的なモデルであることなどが考えられた。NR4A2を介した自己反応性T細胞の制御に基づく治療戦略の構築を目指し、他の疾患モデルでのさらなる検証が必要と考える。