2022 Fiscal Year Annual Research Report
Improvement of IgG4-related disease model and its treatments
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20K08801
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
吉藤 元 京都大学, 医学研究科, 講師 (20422975)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | IgG4関連疾患 / 動物モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IgG4関連疾患（IgG4-RD）はIgG4の上昇と，多臓器の線維化・腫大・機能障害をきたす疾患である．鍵となる分子であるIgG4の病態における意義は未解明である．そこでヒトIgG4の機能解析を目的に，まず遺伝子組み換えによるIgG4ノックイン（IgG4-KI）マウスを作成しその表現型の解析を行った．C57BL/6マウスIgG1遺伝子定常部分に，ヒトIgG4遺伝子定常部分の一定領域の配列をジーンターゲティング法によって置換した．一方，免疫グロブリン重鎖（IGH）遺伝子の可変領域の配列は保持した．得られたC57BL/6-IgG4KIマウスにおいて，hIGHG4遺伝子のmRNA発現がマウス脾臓で検出された．しかし，hIgG4タンパク質の血清中濃度は低かった．IgG4の産生を高めるために，高ガンマグロブリン血症とリンパ増殖性病態を呈するMRL/lprマウスを使用し，戻し交配によりMRL/lpr-IgG4KIマウスモデルを樹立した．その結果，このマウスでは，血清中のIgG4濃度が有意に高く，脾臓においてIgG4陽性形質細胞と腎糸球体へのIgG4の沈着を認めた．また，唾液腺，甲状腺，肺，胃，膵臓，腎臓，前立腺の炎症スコアリングを行ったところMRL/lprと比較しMRL/lpr-IgG4KIマウスにおいて炎症スコアが有意に高かった．脾細胞の解析においてMRL/lpr-IgG4KIマウスでCD3+B220+CD138+ T細胞（pathogenicな抗体産生B細胞を刺激する機能を有する）が有意に増加していた．ヒトIgG4がマウスのFcγ受容体I（FcγRI）に結合することが報告され，FcγRIは炎症を促進する．したがって，IgG4遺伝子導入は，FcγRIおよびCD3+B220+CD138+ T細胞を介して，炎症病態を促進した可能性が考えられた．
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