2022 Fiscal Year Research-status Report
Renoprotective effects and cytotoxicity of hydroxychloroquine
| Project/Area Number |
20K08805
|
|---|
| Research Institution | Saitama Medical University |
|---|
Principal Investigator |
梶山 浩 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (90328386)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | ヒドロキシクロロキン / ポドサイト / 細胞死 / 保護効果 / オートファジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ヒドロキシクロロキン(HCQ)は、全身性エリテマトーデス（SLE)における標準治療薬であるが、およそ７－8％の症例で、HCQ網膜症を発症し、不可逆的な視力低下に陥る。また、稀ではあるが、HCQによるポドサイト障害も報告されている。したがって、本研究では、臓側糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞株を用いて、HCQのポドサイトへの保護効果、細胞毒性、およびその機序を検討することを目的とした。
これまでに、マウス培養ポドサイトにおいて、10 microg/mL未満の低濃度HCQが14日間の長期培養で細胞死を抑制すること、10-40 microg/mLの高濃度HCQでは細胞内顆粒および空胞形成が亢進し、ポドサイトが細胞死に至ることが明らかとなった。また、その後の検討で、培養網膜色素上皮細胞におけるHCQの毒性も、20-80 microg/mLの高濃度HCQで、ポドサイト同様に細胞内顆粒および空胞形成が亢進し、細胞死に至ることを明らかにした。
HCQは細胞のlysosome-autophagy系に作用し、lysosomeとautophagosomeの癒合を抑制することが知られるが、JAK2が転写因子TFEBを介してlysosome生合成に関与することから、HCQの細胞死におけるJAK阻害剤の抑制効果を確認したところ、マウス及びヒトのポドサイト細胞株において、バリシチニブ、ウパダシチニブが、ヒト網膜色素上皮細胞株においては、ウパダシチニブが、濃度依存性に、HCQによる細胞死を抑制すことを見出し特許出願中である。マウス及びヒトのポドサイト細胞株においては、JAKのアイソフォームの中で、mRNAの発現は、JAK1が最も発現が高く、次いでTyk2の発現を認めた。現在、さらにlysosome生合成関連およびautophagy関連の転写因子、HCQ毒性と細胞老化との関連について、検討している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
HCQの毒性におけるJAK阻害剤の効果の検討は大きく進んだ一方、低濃度HCQによるポドサイト保護効果の検討が未施行であり、また、RNAseqによるHCQの毒性やJAK阻害剤によるHCQ毒性の抑制効果の分子機序の詳細な検討、およびその結果を応用した、HCQ内服SLE症例の血清および尿中のHCQの毒性マーカーの検討が未施行であり、遅れている、と判断した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
最終年度である次年度前半のうちに、高濃度HCQによる培養ポドサイト細胞死の機序の解明のため、ポドサイトマーカー発現の変化、転写因子TFEB、TF3Bの核内分布の程度と発現の変化、オートファジーマーカーの発現の変化について、免疫蛍光法、ウエスタンブロッテイング法で検討、次年度前半までに、RNAseq解析を行い網羅的に高濃度HCQ処理によるポドサイト細胞死で発現が活性化しているpathwayを明らかにする。また、最終年度後半には、RNAseq解析の結果をもとに、HCQ内服SLE症例の血清および尿を用いたHCQによる網膜障害や腎障害と関連のあるバイオマーカーを見出す臨床研究に入る予定である。
|
| Causes of Carryover |
培養ポドサイト株やヒト網膜色素上皮細胞株の HCQによる細胞死をJAK阻害剤が抑制する結果を得て、その結果の再現性の確認や、HCQによる細胞死をJAK阻害剤が抑制する機序として、長期培養による細胞老化の抑制効果を検討していたこと、また、HCQによる細胞死をJAK阻害剤が抑制するという新しい知見の国内外への特許出願に時間を要し、RNAseqやその他の細胞培養実験を行う時間の確保が困難であったことが主な理由である。
今後の使用計画は、HCQによる培養ポドサイトにおけるポドサイトマーカー発現の変化、RNAseq解析によるHCQの細胞毒性のpathwayを明らかにする、また、RNAseqの結果を参考に、HCQ内服患者におけるHCQ毒性モニターのためのバイオマーカーを発見する目的で行う臨床研究の準備の為に、助成金を使用する予定。
|
-
-
[Journal Article] Real-world data on vitamin D supplementation and its impacts in systemic lupus erythematosus: Cross-sectional analysis of a lupus registry of nationwide institutions (LUNA)2022
Author(s)
Keigo Hayashi, Ken-Ei Sada, Yosuke Asano, Yu Katayama, Keiji Ohashi, Michiko Morishita, Yoshia Miyawaki, Haruki Watanab, Takayuki Katsuyama, Mariko Narazaki, Yoshinori Matsumoto, et al.,
-
Journal Title
PLoS One
Volume: 17
Pages: 1-12
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Association of low-dose glucocorticoid use and infection occurrence in systemic lupus erythematosus patients: a prospective cohort study2022
Author(s)
Abe K, Ishikawa Y, Kita Y, Yajima N, Inoue E, Sada KE, Miyawaki Y, Yoshimi R, Shimojima Y, Ohno S, Kajiyama H, Ichinose K, Sato S, Fujiwara M.
-
Journal Title
Arthritis Res Ther
Volume: 24
Pages: 1-8
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Association of one-point glucocorticoid-free status with chronic damage and disease duration in systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study2022
Author(s)
Sada KE, Katayama Y, Asano Y, Hayashi K, Miyawaki Y, Ohashi K, Katsuyama E, Katsuyama T, Takano-Narazaki M, Matsumoto Y, Yoshimi R, Shimojima Y, Ohno S, Kajiyama H, Ichinose K, Sato S, Fujiwara M, Yajima N
-
Journal Title
Lupus Sci Med
Volume: 9
Pages: 1-6
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Presentation] 乾癬によりQOL障害をきたしたPsA患者の臨床的特徴2022
Author(s)
和田 琢, 舟久保 ゆう, 宮野 恭平, 岡部 裕一, 菅野 温子, 伊澤 直広, 横田 和浩, 梶山 浩, 荒木 靖人, 秋山 雄次, 常深 祐一郎, 門野 夕峰, 三村 俊英
Organizer
日本脊椎関節炎学会 第32回学術集会
-
-
[Presentation] 構造的破壊が進展した日本人関節リウマチ患者における滑膜フェノタイプの多様性2022
Author(s)
中嶋 荘太郎, 土屋 遥香, 太田 峰人, 笠井 太郎, 廣瀬 旬, 蜷川 慶太, 藤枝 雄一郎, 岩崎 毅, 相崎 良美, 梶山 浩, 松下 雅和, 田村 直人, 三村 俊英, 大村 浩一郎, 森信 暁雄, 渥美 達也, 田中 栄, 岡村 僚久, 藤尾 圭志
Organizer
第50回日本臨床免疫学会総会
-
-
[Presentation] 炎症性筋疾患との鑑別が困難であった遠位型ミオパチーの1例2022
Author(s)
江本 恭平, 横田 和浩, 酒井 左近, 岡元 啓太, 松田 真弓, 矢澤 宏晃, 丸山 崇, 和田 琢, 吉田 佳弘, 梶山 浩, 荒木 靖人, 舟久保 ゆう, 三村 俊英
Organizer
第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
-
[Presentation] SLE患者における外来主治医変更の回数と障害度指数に関する横断的検討 LUNAレジストリ2022
Author(s)
柳井 亮, 石高 絵里子, 小黒 奈緒, 林 智樹, 井上 良, 櫻井 康亮, 高橋 良, 一瀬 邦弘, 吉見 竜介, 大野 滋, 梶山 浩, 佐藤 秀三, 下島 恭弘, 藤原 道雄, 大西 輝, 木田 節, 宮脇 義亜, 松尾 祐介, 高谷 亜由子, 大西 貴久, 山本 譲, 佐田 憲映, 矢嶋 宣幸
Organizer
第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
-
[Presentation] 全身性エリテマトーデス患者におけるニューモシスチス肺炎予防診療実態とステロイド投与量との関連 多施設共同レジストリLUNAデータを用いた横断研究2022
Author(s)
大西 貴久, 山根 隆志, 佐田 憲映, 宮脇 義亜, 一瀬 邦弘, 吉見 竜介, 大野 滋, 梶山 浩, 佐藤 秀三, 下島 恭弘, 藤原 道雄, 大西 輝, 木田 節, 松尾 祐介, 山本 譲, 矢嶋 宣幸
Organizer
第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
-
[Presentation] 当科における関節リウマチに対するアバタセプト(ABT)とゴリムマブ(GLM)の治療成績(416週)の比較検討2022
Author(s)
秋山 雄次, 和田 琢, 高松 真裕子, 柳澤 麻依子, 丸山 崇, 吉田 佳弘, 横田 和浩, 神津 教倫, 梶山 浩, 荒木 靖人, 舟久保 ゆう, 三村 俊英
Organizer
第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
-
-
[Presentation] SLE患者におけるヒドロキシクロロキン内服と3年間の腎機能変化との関連 LUNAレジストリを用いたコホート観察研究2022
Author(s)
梶山 浩, 矢嶋 宣幸, 宮脇 義亜, 一瀬 邦弘, 吉見 竜介, 大野 滋, 佐藤 秀三, 下島 恭弘, 藤原 道雄, 佐田 憲映, 大西 輝, 木田 節, 松尾 祐介, 江本 恭平, 酒井 左近, 岡元 啓太, 松田 真弓, 矢澤 宏晃, 柳澤 麻依子, 丸山 崇, 和田 琢, 吉田 佳弘, 横田 和浩, 荒木 靖人, 舟久保 ゆう, 秋山 雄次, 三村 俊英
Organizer
第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
-
[Presentation] SLE患者における低補体血症と感染症合併の関連について LUNAレジストリを用いた観察研究2022
Author(s)
麹谷 典子, 杉山 裕美子, 吉見 竜介, 國下 洋輔, 吉岡 裕二, 秀川 智春, 櫻井 菜月, 岸本 大河, 前田 彩花, 平原 理紗, 小宮 孝章, 副島 裕太郎, 濱田 直樹, 永井 秀人, 土田 奈緒美, 峯岸 薫, 桐野 洋平, 矢嶋 宣幸, 佐田 憲映, 宮脇 義亜, 一瀬 邦弘, 大野 滋, 梶山 浩, 佐藤 秀三, 下島 恭弘, 藤原 道雄, 長岡 章平, 中島 秀明
Organizer
第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
-
[Presentation] 全身性エリテマトーデス(SLE)患者における抗RNP抗体と早産歴の関連 LUNAレジストリを用いた横断研究2022
Author(s)
古藤 世梨奈, 一瀬 邦弘, 清水 俊匡, 井川 敬, 佐田 憲映, 吉見 竜介, 大野 滋, 矢嶋 宣幸, 梶山 浩, 佐藤 秀三, 下島 恭弘, 藤原 道雄, 大西 輝, 木田 節, 宮脇 義亜, 松尾 祐介, 梅田 雅孝, 住吉 玲美, 古賀 智裕, 岩本 直樹, 玉井 慎美, 折口 智樹, 川上 純
Organizer
第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
-
-
[Presentation] 主治医の性別によるSLE患者のQOL・診療満足度 LUNAレジストリによる実態調査(会議録)2022
Author(s)
高谷 亜由子, 一瀬 邦弘, 荒木 健志, 梅津 彩香, 荒牧 俊幸, 寺田 馨, 江口 勝美, 佐田 憲映, 吉見 竜介, 大野 滋, 矢嶋 宣幸, 梶山 浩, 佐藤 秀三, 下島 恭弘, 藤原 道雄, 大西 輝, 木田 節, 宮脇 義亜, 松尾 祐介, 植木 幸孝, 川上 純
Organizer
第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
-
-
-
-
-
