Elucidation of mastcell/basophil activation mechanism in chronic spontaneous urticaria

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08811
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: 岡山 吉道 日本大学, 医学部, 准教授 (80292605)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: マスト細胞 / 慢性特発性蕁麻疹 / substance P / MRGPRX2 / hemokinin 1

Outline of Annual Research Achievements

私達は, 重症慢性特発性蕁麻疹 (chronic spontaneous urticarial;CSU)患者の皮膚マスト細胞にはsubstance Pの受容体であるMas-related G protein-coupled receptor X2 (MRGPRX2)が高発現していることを報告した (J Allergy Clin Immunol 134:622-633, 2014). MRGPRX2のリガンドとして, angiopeptin, somatostatin, platelet factor 4などが報告されており, 様々な内因性因子がマスト細胞を活性化する可能性がある. substance P(SP)と70%のhomologyを示すhemokinin 1 (HK-1)は, MRGPRX2のリガンドではないかという仮説を立てCSUにおけるHK-1の役割を解析した. ヒトマスト細胞からのヒスタミン遊離50%効果濃度はSP(426 nM)よりもHK-1（5056 nM）の方が12倍高値であった。ヒトマスト細胞のMRGPRX2の発現をレンチウイルスshRNAサイレンシング法により抑制するとHK-1刺激によるヒスタミン遊離は完全に抑制された. 血清HK-1濃度は、健常人(n = 114)よりもCSU患者(n = 151)で有意に低かった(P < 0.0001). HK-1でマスト細胞を15分間前処理すると、SP刺激によるヒスタミン遊離量が有意に減少したが, MRGPRX2の急速なinternalizationは誘発されなかった. 健常者において高濃度HK-1は、MRGPRX2を介したマスト細胞の活性化を脱感作しSPによるMCの脱顆粒を抑制している可能性がある(Allergol Int, 2021, In press).
慢性特発性蕁麻疹患者と健常人の血漿中の脂質メディエーターを網羅的に解析(脂質メタボローム解析)も順調に進行しており、統計解析も終了した. 慢性特発性蕁麻疹患者と健常人との間で最も有意な差を認めた脂質メディエーターは, 5-hydroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE)であった. 5-HETEはIgE依存性の好塩基球の活性化を有意に増強した.

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究実績の概要の内容はAllergol International誌に2021年4月に受理された.
慢性特発性蕁麻疹患者と健常人の血漿中の脂質メディエーターの網羅的解析(脂質メタボローム解析)も順調に進行しており、統計解析も終了した. いくつかの脂質メディエーターに注目し,ヒトマスト細胞と好塩基球を用いたin vitro実験を行っている.年内に論文を投稿予定である.
アトピー性皮膚炎患者と健常人の血漿中の脂質メディエーターを網羅的に解析(脂質メタボローム解析)した. 結果を統計解析し, いくつかの脂質メディエーターに注目している.現在アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いてアトピー性皮膚炎の病態におけるそれらの脂質メディエーターの役割を明らかにするための研究が進行中である.従って, 概ね順調に研究は進展している.

Strategy for Future Research Activity

慢性特発性蕁麻疹患者と健常人の血漿中および皮膚角質の脂質メディエーターを網羅的に解析(脂質メタボローム解析)した. 結果を統計解析し, いくつかの脂質メディエーターに注目している. 慢性特発性蕁麻疹の病態におけるそれらの脂質メディエーターの役割を明らかにする目的にてヒトマスト細胞と好塩基球を用いたin vitro実験を行っている.慢性特発性蕁麻疹患者と健常人との間で最も有意な差を認めた脂質メディエーターは, 5-hydroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE)であった. 5-HETEはIgE依存性の好塩基球の活性化を有意に増強した.その機序を調べていく. 年内に論文を投稿予定である.
アトピー性皮膚炎患者と健常人の血漿中および皮膚角質の脂質メディエーターを網羅的に解析(脂質メタボローム解析)し, 結果を統計解析してる. いくつかの脂質メディエーターに注目している. 現在アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いてアトピー性皮膚炎の病態におけるそれらの脂質メディエーターの役割を明らかにするための研究が進行中である.

Research Products

• [Journal Article] miR103a-3p in extracellular vesicles from FcεRI-aggregated human mast cells enhances IL-5 production by group 2 innate lymphoid cells (2021)
  • Author(s): Toyoshima S, Sakamoto-Sasaki T, Kurosawa Y, Hayama K, Matsuda A, Watanabe Y, Terui T, Gon Y, Matsumoto K, Okayama Y
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: In press Pages: In press
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.01.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Higher PGD2 production by synovial mast cells from rheumatoid arthritis patients compared with osteoarthritis patients via miR-199a-3p/prostaglandin synthetase 2 axis (2021)
  • Author(s): Mishima S, Kashiwakura J, Toyoshima S, Sasaki-Sakamoto T, Sano Y, Nakanishi K, Matsumoto K, Okayama Y
  • Journal Title: Sci Rep Volume: In press Pages: In press
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84963-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Serum level of hemokinin-1 is significantly lower in patients with chronic spontaneous urticaria than in healthy subjects (2021)
  • Author(s): Nishimori N, Toyoshima S, Sasaki-Sakamoto T, Hayama K, Terui T, Okayama Y
  • Journal Title: Allergol Int Volume: In press Pages: In press
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] miR103a-3p in extracellular vesicles derived from human mast cells following aggregation of Fc epsilon RI enhances IL-5 production from IL-33-stimulated type2 innate lymphoid cells via PRMT5 (2020)
  • Author(s): Toyoshima S, Sakamoto-Sasaki T, Kurosawa Y, Hayama K, Matsuda A, Watanabe Y, Terui T, Gon Y, Matsumoto K, Okayama Y
  • Organizer: JSA/WAO XXVII Allergy Congress (WAC 2020) cojoint with the APAPARI 2020 Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Establishment of a human severe asthma model using humanized mice (2020)
  • Author(s): Yamada S, Maruoka S, Fukuda A, Kurosawa Y, Toyoshima S, Okayama Y, Ito R, Ito M, Gon Y
  • Organizer: JSA/WAO XXVII Allergy Congress (WAC 2020) cojoint with the APAPARI 2020 Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lipid mediator profiles of chronic sponteneous urticaria ans atopic dermatitis (2020)
  • Author(s): Tagui M, Toyoshima S, Miki Y, Endo T, Ito M, Niwa Y, Taketomi Y, Hayama K, Sakamoto S, Murakami M, Terui T, Okayama Y
  • Organizer: JSA/WAO XXVII Allergy Congress (WAC 2020) cojoint with the APAPARI 2020 Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Human mast cell interaction with inflammatory cells in allergic diseases, In Symposium of Mast cells, basophils and eosinophils (2020)
  • Author(s): Okayama Y
  • Organizer: JSA/WAO XXVII Allergy Congress (WAC 2020) cojoint with the APAPARI 2020 Congress
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] 慢性皮膚疾患の検査キット、及び慢性皮膚疾患の評価方法 (2020)
  • Inventor(s): 岡山吉道, 田杭真帆, 照井正, 他5名
  • Industrial Property Rights Holder: 学校法人日本大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2020-153097号