ヘルパーT細胞におけるエピゲノム記憶の人為的修復によるSLE新規治療戦略の創出

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08815
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 中山田 真吾 産業医科大学, 医学部, 准教授 (60389426)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 全身性エリテマトーデス / 濾胞性ヘルパーT細胞 / 濾胞制御性ヘルパーT細胞 / 末梢性ヘルパーT細胞 / サイトカイン / ジェネティクス / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

これまで、SLE患者末梢血におけるTfh細胞の増加と活性化Tfr細胞の減少がIL-2の減少により生ずること、IL-2を介したSTAT3とSTAT5の活性化がFOXP3及びBCL6遺伝子座における抑制型ヒストンマーカーの抑制を誘導することでメモリーTfh細胞から機能的Tfr細胞への変換を誘導することを報告した。昨年度は、これらの起点となるIL-2の発現低下の機序をゲノム異常の観点から検討した。IL21 antisense RNA 1（IL21-AS1）に存在する一塩基多型（SNP）rs62324212は、SLEに関連する遺伝子リスクバリアントであり、IL21-AS1の予測エンハンサー領域に位置することを示した。IL21-AS1は、SLE患者ではその発現が低下してており、IL21-AS1の発現はIL-21ではなくIL-2のmRNAレベルと正に相関していた。さらに、IL21-AS1発現と疾患活動性の間に有意な負の相関が認められ、IL21-AS1はSLEにおいてIL-2を介したTfr細胞の活性化に関与し、疾患活動性に影響を及ぼすと考えられた。今年度は、末梢性ヘルパーT（Tph）細胞の分化機序を検討した。その結果、(1)TGF-β3はTph細胞の分化誘導に重要を担うこと、(2)SLE患者末梢血では、疾患活動性と相関しながらTph細胞が増加していること、(3)活動性ループス腎炎の病変部位へのTph細胞の浸潤は、マクロファージから産生されるTGF-β3と相関してみられることが明らかとなった。以上より、 主に組織マクロファージから産生されるTGF-β3によるTph様細胞の誘導は、SLE患者のB細胞分化と抗体産生を促進することにより、活動性ループス腎炎の病態形成に重要な役割を担い、SLEに対する有力な治療標的となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] TGF-β3 in differentiation and function of Tph-like cells and its relevance to disease activity in patients with systemic lupus erythematosus (2023)
  • Author(s): Shan Y, Nakayamada S, Nawata A, Yamagata K, Sonomoto K, Tanaka H, Satoh-Kanda Y, Nguyen MP, Todoroki Y, Nagayasu A, Ueno M, Kanda R, Fujita Y, Zhang T, Hao H, Zhou J, Ma X, Anan J, Nguyen AP, Tanaka Y.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford) . Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac646
  • Peer Reviewed