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2022 Fiscal Year Annual Research Report

腸管出血性大腸菌毒素SubABのレドックス活性化機構とその感染病態制御法の解明

Research Project

Project/Area Number 20K08823
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

津々木 博康  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (40586608)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords細菌毒素 / 腸管出血性大腸菌 / レドックス / 小胞体ストレス
Outline of Annual Research Achievements

Subtilase cytotoxin (SubAB)は、腸管出血性大腸菌(enterohemorrhagic Escherichia coli, EHEC)O113:H21株から新規の毒素として同定された。わが国でも重症患者からSubABを産生するEHECが分離されており、新たな病原因子として重要視されているが、感染病態におけるSubABの病原性は不明でありその制御法は確立されていない。SubABは宿主細胞に侵入すると小胞体(ER)に移行する。AサブユニットはERのシャペロン蛋白質BiPを切断することで宿主細胞にERストレス性の細胞死を誘導する。
これまでの解析からSubABの毒性の発現にレドックス調節(S-S結合の還元など)による活性化が分かってきた。そこでSubABの毒性発現に関与する宿主レドックス調節蛋白質の探索を行い、ジスルフィド結合の転移酵素であるProtein disulfide isomerase (PDI)がSubABを活性化し、BiPの切断を誘導する宿主レドックス調節分子であることを報告した(Tsutsuki H. et al, 2020)。遺伝子ノックダウンや阻害剤を用いた実験から、さらに他にも宿主レドックス調節蛋白質の候補を見出した。CRISPR-cas9システムを用いて遺伝子欠損(KO)細胞を樹立し解析を行ったところ、SubABの病原性発現に関与することが確認された。一方、一酸化窒素(NO)がSubABによるBiPの切断を減弱することを見出した。NOは今回同定した宿主蛋白質を阻害することでSubABの毒性発現を抑えていることが示唆された。最終年度である令和4年度は、同定蛋白質に存在する4つのシステインについて詳細な解析を行った。これまでの解析から、NOの主要な阻害標的と考えられるシステインを同定した(未発表データ)。

  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Controlled Delivery of an Anti-Inflammatory Toxin to Macrophages by Mutagenesis and Nanoparticle Modification.2022

    • Author(s)
      Harada Ayaka, Tsutsuki Hiroyasu, Zhang Tianli, Yahiro Kinnosuke, Sawa Tomohiro, Niidome Takuro.
    • Journal Title

      Nanomaterials

      Volume: 12 Pages: 2161

    • DOI

      10.3390/nano12132161

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Non-canonical inflammasome activation analysis in a mouse model of Citrobacter rodentium infection2022

    • Author(s)
      Tsutsuki Hiroyasu, Zhang Tianli, Yahiro Kinnosuke, Toyomoto Touya, Sawa Tomohiro.
    • Journal Title

      STAR protocols

      Volume: 3 Pages: 101741

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2022.101741

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 腸管出血性大腸菌毒素SubABの毒性発現に関与する宿主レドックス調節の解析2023

    • Author(s)
      津々木 博康, 張 田力, 八尋 錦之助、赤池 孝章, 澤 智裕
    • Organizer
      第22回分子予防環境医学研究会大会
  • [Presentation] 志賀毒素産生性大腸菌毒素SubABの毒性に関わる宿主レドックス調節機構の解明2023

    • Author(s)
      津々木 博康, 張 田力, 八尋 錦之助、赤池 孝章, 澤 智裕
    • Organizer
      第96回日本細菌学会総会
  • [Presentation] Inhibitory mechanisms of enterohemorrhagic Escherichia coli toxin SubAB by nitric oxide2023

    • Author(s)
      Hiroyasu Tsutsuki, Tianli Zhang, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa
    • Organizer
      Nitric Oxide Gordon Research Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 腸管出血性大腸菌毒素SubABの毒性発現に関わるレドックス調節機構2022

    • Author(s)
      津々木 博康, 張 田力, 八尋 錦之助、赤池 孝章, 澤 智裕
    • Organizer
      第75回日本酸化ストレス学会学術集会
  • [Presentation] 腸管出血性大腸菌毒素SubABの毒性に関わる宿主レドックス調節機構2022

    • Author(s)
      津々木 博康, 張 田力, 八尋 錦之助、赤池 孝章, 澤 智裕
    • Organizer
      第33回日本生体防御学会学術総会
  • [Presentation] 志賀毒素産生性大腸菌毒素SubA、Bの毒性発現に関わるレドックス調節機構2022

    • Author(s)
      津々木 博康, 張 田力, 八尋 錦之助、赤池 孝章, 澤 智裕
    • Organizer
      第68回トキシンシンポジウム
  • [Presentation] Host redox regulatory mechanisms involved in the pathogenicity of enterohemorrhagic Escherichia coli toxin SubAB2022

    • Author(s)
      Hiroyasu Tsutsuki, Tianli Zhang, Kinnosuke Yahiro, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa
    • Organizer
      The 12th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide. REDOX WEEK in SENDAI 2022
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2023-12-25  

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