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2022 Fiscal Year Annual Research Report

骨格筋のAktを中心とした老化制御機能の解明と治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 20K08857
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

笹子 敬洋  東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20550429)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywordsサルコペニア / 糖尿病 / 老化 / インスリン抵抗性 / 骨粗鬆症
Outline of Annual Research Achievements

まずサルコペニアモデルであるmAktDKOマウスを24時間絶食に置いたところ、骨格筋から供給されるアラニンの血中濃度と血糖が有意に低下しており、アラニンを基質とした肝臓での糖新生が低下しているものと考えられた。このマウスに40%カロリー制限を行なったところ、体重は対照マウスよりも減少幅が大きく、過半数の個体が数週間のうちに死亡することが観察された。このことからサルコペニアにおいては低栄養に対する耐性が低下していることが示唆され、日常臨床においてもサルコペニア患者に対する過度のエネルギー制限は有用でなく、個々の症例に合わせた食事療法の個別化の重要であるものと考えられた。
またこのマウスの腫瘍耐性を検討する目的でメラノーマ細胞の接種実験を行なった。その結果、mAktDKOマウスにおいては腫瘍の長径が増大し、重量も増加傾向であった。この実験系は、腫瘍の発生でなく増殖を評価する系であるが、今回の結果より骨格筋は、全身の他組織における腫瘍の増殖を制御している可能性が考えられた。認知機能についても評価を行なったが条件の調整に難渋し、今後の検討課題と考えられた。
また速筋のトランスクリプトーム解析を行ない、ミトコンドリア関連の発現低下など、RT-PCRの結果と一致することが確認されたが、このような発現変化が代謝産物に与える影響について、今後の検討課題と考えられた。
加えてこのKOマウスにおいては、Aktの下流の転写因子FoxOが活性化していたことを踏まえ、FoxO阻害薬の投与実験を行なった。その結果、速筋重量の増加を認めたが、対照マウスにおいては、同薬の投与を行なっても筋重量の変化は見られなかった。このことからFoxO阻害薬の投与が、特に骨格筋におけるインスリン抵抗性を背景としたサルコペニアに対して、治療効果のみならず、予防効果を示す可能性が示唆された。

  • Research Products

    (7 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Columbia University/Harvard Medical School(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Columbia University/Harvard Medical School
  • [Journal Article] Sarcopenia phenotype and impaired muscle function in male mice with fast-twitch muscle-specific knockout of the androgen receptor2023

    • Author(s)
      Hosoi T, Yakabe M, Sasakawa H, Sasako T, Ueki K, Kato S, Tokuoka SM, Oda Y, Abe M, Matsumoto T, Akishita M, Ogawa S
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A

      Volume: 120 Pages: e2218032120

    • DOI

      10.1073/pnas.221803212

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 内科医が診る骨粗鬆症 ―病態の理解から集学的治療へ― 3.2型糖尿病と骨粗鬆症の接点2023

    • Author(s)
      笹子 敬洋
    • Journal Title

      糖尿病・内分泌プラクティスWeb

      Volume: 1 Pages: a0019

    • DOI

      10.57554/a0019

    • Open Access
  • [Journal Article] Deletion of skeletal muscle Akt1/2 causes osteosarcopenia and reduces lifespan in mice2022

    • Author(s)
      Sasako T, Umehara T, Soeda K, Kaneko K, Suzuki M, Kobayashi N, Okazaki Y, Tamura-Nakano M, Chiba T, Accili D, Kahn CR, Noda T, Asahara H, Yamauchi T, Kadowaki T, Ueki K.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 13 Pages: 5655

    • DOI

      10.1038/s41467-022-33008-2

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] インスリン作用と糖尿病の併存症の病態形成2022

    • Author(s)
      笹子 敬洋, 窪田 直人, 門脇 孝, 植木 浩二郎, 山内 敏正
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 骨格筋のインスリン作用による筋量と機能の制御機構2022

    • Author(s)
      笹子 敬洋, 山内 敏正, 門脇 孝, 植木 浩二郎
    • Organizer
      第35回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • [Remarks]

    • URL

      http://researchmap.jp/sasakotaka/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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