肥満の病態形成におけるコレステロールエステル加水分解酵素の役割の解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08870
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 高橋 学 自治医科大学, 医学部, 客員研究員 (70406122)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肥満 / コレステロールエステル加水分解酵素 / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

肥満や動脈硬化の病態形成にマクロファージが重要な役割を担っている。中性コレステロールエステル(CE)水解酵素1(NCEH1)はマクロファージに豊富に発現し、脂肪滴として蓄積したCEを加水分解する酵素である。NCEH1を全身性に欠損しても骨髄細胞特異的に欠損してもマクロファージ泡沫化促進により、マウスの動脈硬化病変が悪化することが報告されている。一方、高脂肪食で飼育し形成された肥満では、白色脂肪組織(WAT)にマクロファージが動員され、脂肪組織マクロファージとしてWATの慢性炎症や全身のインスリン抵抗性の形成に重要な役割を果たしている。マクロファージのCE形成に関わる分子として、コレステロールをCEに変換するアシルCoAコレステロールアシルトランスフェラーゼ1(ACAT1)やCE水解酵素としてNCEH1以外にホルモン感受性リパーゼ(HSL)が知られている。ACAT1やHSLの欠損マウスでは高脂肪食負荷時に体重増加が抑制されることが報告されている。肥満の病態形成におけるNCEH1の役割の解明のため、野生型、NCEH1欠損マウス(NCEH1KO)雄に高脂肪食負荷を24週間行い検討した。両群の体重増加に差はみられなかったが、NCEH1KOにおいて性腺周囲脂肪の重量が増加し、肝重量が低下した。また、NCEH1KOにおいて総コレステロールおよび血糖値が低下した。更なる検討が必要であるが、NCEH1は肥満病態形成へ関与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Serum 25-hydroxycholesterol levels are increased in patients with coronavirus disease 2019 (2023)
  • Author(s): Takumi Asano, Tetsuji Wakabayashi, Yasuyuki Kondo, Kenta Okada, Daisuke Yamamuro, Yukiko Koga, Kiyonori Oka, Momoe Sakurai, Nagisa Sawayama, Manabu Takahashi, Hiroaki Okazaki, Ken Ebihara, Kensuke Minami, Yuji Morisawa, Shuji Hatakeyama, Masami Matsumura, Shun Ishibashi
  • Journal Title: Journal of Clinical Lipidology Volume: 17 Pages: 78-86
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2022.10.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of myeloid lipoprotein lipase exacerbates adipose tissue fibrosis with collagen VI deposition and hyperlipidemia in leptin-deficient obese mice (2022)
  • Author(s): Manabu Takahashi, Daisuke Yamamuro, Tetsuji Wakabayashi, Akihito Takei, Shoko Takei, Shuichi Nagashima, Hiroaki Okazaki, Ken Ebihara, Hiroaki Yagyu, Yuki Takayanagi, Tatsushi Onaka, Ira J Goldberg, Shun Ishibashi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 298 Pages: 102322
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102322
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] AAA-ATPase valosin-containing protein binds the transcription factor SREBP1 and promotes its proteolytic activation by rhomboid protease RHBDL4 (2022)
  • Author(s): Koji Shibuya, Ken Ebihara, Chihiro Ebihara, Nagisa Sawayama, Masayo Isoda, Daisuke Yamamuro, Manabu Takahashi, Shuichi Nagashima, Shun Ishibashi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 298 Pages: 101936
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101936
  • Peer Reviewed / Open Access