2020 Fiscal Year Research-status Report
脂肪細胞のPHLDB1を介した糖脂質代謝とアディポカイン分泌機構の解明
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20K08883
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
土屋 恭一郎 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (60451936)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
微小管捕捉因子Pleckstrin Homology Like Domain Family B Member 1（PHLDB1）は肝臓や骨格筋では低発現だが、脂肪組織において高発現であり、インスリンシグナル活性増幅因子であることが細胞レベルで報告されている。本研究では、肥満関連代謝障害におけるPHLDB1の病態生理的意義を明らかにすることを試みた。高脂肪食肥満マウスの脂肪組織では、非肥満マウスと比較して、PHLDB1発現が低下し、3T3-L1脂肪前駆細胞におけるPHLDB1発現は小胞体ストレス誘導因子Thapsigargin添加により減少した。高脂肪食給餌PHLDB1ノックイン(KI)マウスは、対照マウスと比較して体重非依存的に耐糖能およびインスリン感受性が改善し、脂肪組織の炎症関連遺伝子の発現低下を認めた。同マウスの脂肪組織では、インスリン依存的Aktリン酸化の亢進を認めたが、肝臓・骨格筋においては認めず、脂肪組織重量・脂肪細胞径は対照マウスより増加していた。また、PHLDB1をノックダウンした3T3-L1脂肪前駆細胞において、Rho/Rho-associated protein kinase（ROCK）シグナルが活性化しており、脂肪分化の抑制を認めた。以上より、脂肪組織のPHLDB1は肥満に伴う小胞体ストレスにより減少し、脂肪組織でのインスリン作用・脂肪蓄積能の低下と細胞骨格シグナルの調節により肥満関連代謝障害の病態に寄与することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画中の遺伝子改変マウスの作成は順調に進展しており、仮説に準じて脂肪組織のPHLDB1はインスリン作用・脂肪蓄積能の低下と細胞骨格シグナルの調節により肥満関連代謝障害の病態に寄与することが示されつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は脂肪組織特異的PHLDB1ノックインマウスの解析を進め、より臓器特異的なPHLDB1の病態生理的意義を明らかにしていきたい。また、分子レベルの解析により、脂肪細胞における細胞骨格シグナルの意義も引き続き解明を進めていく。
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