2022 Fiscal Year Annual Research Report
糖代謝関連臓器における生体内オートファジーフラックスの病態生理学的意義の検討
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20K08917
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
西田 友哉 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10581449)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | オートファジー / 膵β細胞 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 / レポーターマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オートファジーは、膵β細胞の細胞恒常性の維持に不可欠な役割を担っており、膵β細胞不全を病態の中心とする2型糖尿病の発症や進展に深く関与している。しかし、飢餓やインスリン抵抗性をはじめとする様々な生理的環境下で誘導される生体におけるオートファジーの活性化の程度、すなわちオートファジーフラックスは、十分な検討がなされていない。本研究では、オートファジーフラックスを定量評価可能であるpHluorin-LC3-mCherryレポーターを発現するトランスジェニックマウスを作製し、pHluorin/mCherry比を測定することで全身のオートファジックフラックスをモニタリングし、飢餓およびインスリン欠乏モデルにおいて検証を行った。その結果、膵島のオートファジックフラックスは飢餓後に増加し、短期間の再給餌でフラックスが抑制されるには、他のインスリン標的臓器よりも長期間の再飢餓を必要とすることが明らかになった。さらに、インスリン抵抗性下では、膵β細胞におけるオートファジーフラックスの不均一性が顕在化し、グルコース刺激による細胞内カルシウム流入は、オートファジーフラックスの低い膵β細胞よりも高い細胞でより増加し、リポタンパク質リパーゼなどの遺伝子発現も異なることがわかった。このpHluorin-LC3-mCherryマウスの解析により、膵β細胞におけるオートファジーフラックスの不均一性について新たな生物学的な知見を得ることができ、糖尿病の発症機構との関連についてその一端を明らかにした。
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