2023 Fiscal Year Annual Research Report
Pre-clinical research for mechanism of resistance toward MEK inhibitors in neuroblastoma
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20K08937
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
田中 智子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員講師 (20822414)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東 真弓 広島大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10380453)
文野 誠久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40405254)
田尻 達郎 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80304806)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / MEK阻害剤 / MAPK経路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
再発神経芽腫の約80%にMAPK経路を亢進させる遺伝子変異が報告されており、MEK阻害剤Trametinibは再発神経芽腫に対する有効な治療薬になると考えられるが、耐性化が問題となっている。本研究では、Hippo経路におけるYAPを阻害するCA3をTrametinibに併用することで、耐性化を抑制できることを明らかにした。
まずin vitroにおいてヒト神経芽腫細胞株SK-N-ASに対してCA3を投与し、免疫細胞染色、細胞生存アッセイ、フローサイトメトリーによる細胞周期およびアポトーシス解析を行い、CA3とTrametinibの併用効果をCombination Indexを用いて評価したところ、CA3はYAPの発現を抑制し、細胞増殖を止めてアポトーシスを誘導した。またCA3とTrametinibの併用は非常に強い相乗効果を示した。
次に皮下腫瘍モデルマウスを用いてin vivoにおけるそれらの併用効果を評価したところ、腫瘍の増大は抑制され、有意に生存期間が延長した。一方、併用群でも最終的には腫瘍増大傾向を認めており、またsacrifice時の腫瘍の免疫組織染色ではYAPの発現は抑制されていたが、pERK陽性細胞の増殖を認めたことより、薬剤の併用療法のみでは長期的な耐性獲得は抑制しきれないことが確認された。今後、外科的腫瘍切除などを組み合わせることにより、さらなる耐性獲得抑制および臨床的な長期予後改善に寄与できるプロトコル作成を目指す。
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Research Products
(8 results)
