Development of new immunotherapy for metastatic pancreatic cancer by applying organoids derived from circulating tumor cells in blood.

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08956
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 田邉 剛 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80260678)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浅井 義之 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00415639) ; 山口 奈津 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40450671) ; 清木 誠 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50226619) ; 硲 彰一 山口大学, 医学部, 特別医学研究員 (50253159)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 膵臓がん

Outline of Annual Research Achievements

膵がんは早期転移のため5年生存率は、全がんのなかで最低の12%であり、転移の治療法は確立していない。免疫療法は有力な治療法候補であるが、何を標的に免疫を誘導するかが問題となる。我々はリキッドバイオプシーによるがん早期診断法開発を進めており、対象の一つである血中循環腫瘍細胞(CTC)は原発巣から血中に遊離し転移巣を形成する。本研究では、転移巣モデルとしてCTCからオルガノイドに作製し、それを標的に免疫療法を開発して転移の治療に応用するという独自の着想から以下のように研究を進めてきた。
(1)オルガノイドの移植による転移モデルの確立: マウス膵がんオルガノイドから得た膵がんオルガノイドをマウスに移植し、転移モデルを確立した。
(2)初期転移巣の同定法の開発: 上記マウスにおいて初期転移巣で発現される遺伝子を同定するため、全ての免疫細胞の種類をシングルセルレベルで同定できる空間的シングルセル解析法を用いた方法を樹立した。また、転移巣形成の初期過程を追跡するための培養系も開発した。
(3)CTCオルガノイド特異的キラーT細胞誘導法の検討: CTCオルガノイドと末梢血を共培養し、膵がんに特異的に反応するリンパ球の誘導に成功した。しかし再現性が低いため、実際に転移を起こしつつある細胞を同定し、標的分子を同定するアプローチを取ることとした。
本研究において樹立した解析系により、転移巣初期形成過程で発現する遺伝子をシングルセルRNAシーケンスで同定し、免疫治療の標的にできると考えられる。転移巣初期形成過程に特異的に発現する遺伝子は、膵臓がんの患者間で共通の可能性もある。そのような分子を標的にした抗体医薬や、CAR-T細胞は、膵がんの転移を抑制することが期待できる。