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2020 Fiscal Year Research-status Report

癌微小環境の腫瘍関連マクロファージ・免疫逃避機構を中心とした治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 20K08957
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

森根 裕二  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60398021)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 池本 哲也  徳島大学, 病院, 特任教授 (20398019)
居村 暁  徳島大学, 病院, 特任教授 (90380021) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ / 癌関連線維芽細胞
Outline of Annual Research Achievements

本研究では腫瘍微小環境構築のkey regulatorである腫瘍関連マクロファージ(TAM)に着目し、Cancer cell-TAM interactionやTAMを介して誘導される癌関連線維芽細胞(CAF)・免疫逃避機構の機序解明を目的とする。
腫瘍微小環境におけるTAM分化能と機能解析
マクロファージをCancer-CM(conditioned medium)・CAF-CM・TAM-CMで培養し、TAM1 (Ca.)・TAM2 (CAF)・TAM3 (TAM)を作成、TAMマーカー(CD163・CD204)mRNA発現とともにIL-6 mRNA を解析した。さらにCAF1 (Ca.)-CM・CAF2 (TAM)-CM・CAF3 (CAF)-CMによる癌細胞(Huh7)の増殖・浸潤能を確認した。また各種CMのサイトカインアッセイによる機能解析を行った。結果として、TAM1 (Ca.)・TAM2 (CAF)・TAM3 (TAM)のCD163・CD204はTAM1 (Ca.)・TAM2 (CAF)で上昇し、IL-6はTAM3 (TAM)のみで上昇していたことから、TAM自身のTAM誘導能はなく、以降はTAM1 (Ca.)・TAM2 (CAF)で検討した。TAM1 (Ca.)-CM・TAM2 (CAF)-CMはM0マクロファージ-CMより、腫瘍増殖能・浸潤能とも増強し、特に TAM2 (CAF)-CMは他のCMと比較し、PAI-1が増強していた。TiplaxtininによるPAI-1阻害は、TAM2 (CAF)-CMでのみ、腫瘍増殖能・浸潤能を低下した。CAF-CMのみのPAI-1産生性TAM誘導の要因については、CAF-CMでのみでCXCL12が高濃度で、CAF-CMに対するCXCL12抗体追加が、TAM2 (CAF)の特徴的機能であるPAI-1分泌能が低下させることを確認している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記実験系において腫瘍微小環境におけるTAM誘導の可能性とともに、CAFにより誘導されたTAMの機能的特徴について確認できた。特にCAF誘導TAMはPAI-1分泌能が増強しており、微小環境における悪性度獲得機序の一因と考えられる。今後、他のサイトカインの関与や、腫瘍悪性度に対する影響について検討を加えていく予定としている。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度は、腫瘍微小環境におけるcancer-CAF-TAMそれぞれのの意義について検討を進め、特にTAM-CAF interactionにより、CAFから誘導されたTAMがPAI-1分泌能が上昇するなどの、特異的な機能を有する異が示された。今後は、他にも確認しているサイトカインDkk-1に対する意義も検討するとともに、そこから展開される腫瘍免疫逃避機構(特にTリンパ球に対する効果)や、微小環境内の各種構成細胞間のinteractionについても検討していく予定である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2021 2020

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (10 results)

  • [Journal Article] The interaction between cancer associated fibroblasts and tumor associated macrophages via the osteopontin pathway in the tumor microenvironment of hepatocellular carcinoma2021

    • Author(s)
      Kazunori Tokuda , Yuji Morine , Katsuki Miyazaki , Shinichiro Yamada , Yu Saito , Masaaki Nishi , Takuya Tokunaga , Tetsuya Ikemoto , Satoru Imura , Mitsuo Shimada
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: 12 Pages: 333-343

    • DOI

      10.18632/oncotarget.27881.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduction of T-Box 15 gene expression in tumor tissue is a prognostic biomarker for patients with hepatocellular carcinoma2020

    • Author(s)
      Yuji Morine, Tohru Utsunomiya, Yu Saito, Shinichiro Yamada, Satoru Imura, Tetsuya Ikemoto, Akihiro Kitagawa, Yuta Kobayashi, Seiichiro Takao, Keisuke Kosai, Koshi Mimori, Yasuhito Tanaka, Mitsuo Shimada
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: 11 Pages: 4803-4812

    • DOI

      10.18632/oncotarget.27852.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The inhibitory effect of TU-100 on hepatic stellate cell activation in the tumor microenvironment2020

    • Author(s)
      Yuma Wada, Kazunori Tokuda, Yuji Morine, Shohei Okikawa, Shoko Yamashita, Tetsuya Ikemoto, Satoru Imura, Yu Saito, Shinichiro Yamada, Mitsuo Shimada
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: 11 Pages: 4593-4604

    • DOI

      10.18632/oncotarget.27835.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bile Metabolites and Risk of Carcinogenesis in Patients With Pancreaticobiliary Maljunction: A Pilot Study2020

    • Author(s)
      Hiroki Mori, Yuji Morine, Kazuaki Mawatari, Ayumi Chiba , Shinichiro Yamada, YU Saito, Hiroki Ishibashi, Akira Takahashi, Mitsuo Shimada
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 41 Pages: 327-334

    • DOI

      10.21873/anticanres.14779.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] HIF-1α expression in liver metastasis but not primary colorectal cancer is associated with prognosis of patients with colorectal liver metastasis2020

    • Author(s)
      Wada Y, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Saito Y, Takasu C, Yamda S, Shimada M
    • Journal Title

      World Journal of Surgical Oncology

      Volume: 18 Pages: 241-241

    • DOI

      10.1186/s12957-020-02012-5.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of Central Hypo-enhancement in the Hepatic Arterial Phase of Dynamic Computed Tomography in Patients with Mass-Forming Intrahepatic Cholangiocarcinoma2020

    • Author(s)
      Hiroki Teraoku, Morine Y, Uyama N, Ikemoto T, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C, Imura S, Harada M, Shimada M
    • Journal Title

      World Journal of Surgery

      Volume: 44 Pages: 2350-2358

    • DOI

      10.1007/s00268-020-05456-8.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatic Stellate Cells Contribute to the Tumor Malignancy of Hepatocellular Carcinoma Through the IL-6 Pathway2020

    • Author(s)
      Iwahashi S, Rui F, Morine Y, Yamada S, Saito Y, Ikemoto T, Imura S, Shimada M.
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 40 Pages: 743-749

    • DOI

      10.21873/anticanres.14005.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 切除可能大腸癌限局性肝転移の治療指針2020

    • Author(s)
      森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 荒川悠佑, 齋藤裕, 山田眞一郎, 徳田和憲, 吉川雅登, 宮崎克己, 島田光生
    • Organizer
      第120回日本外科学会定期学術集会
  • [Presentation] DWI-MRIのADC値を用いた転移性肝癌の予後予測に関する検討2020

    • Author(s)
      吉川雅登, 森根裕二, 山田眞一郎, 宮崎克己, 徳田和憲, 齋藤裕, 荒川悠佑, 池本哲也, 居村暁, 島田光生
    • Organizer
      第120回日本外科学会定期学術集会
  • [Presentation] 肝内胆管癌予後規定因子としてのLymphocyte / CRP ratio (LCR)の意義2020

    • Author(s)
      宮崎克己, 山田眞一郎, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 荒川悠佑, 齋藤裕, 徳田和憲, 吉川雅登, 島田光生
    • Organizer
      第120回日本外科学会定期学術集会
  • [Presentation] Nrf2 signaling promotes cancer stemness, migration and expression of ABC transporters in sorafenib-resistant HCC(ソラフェニブ耐性肝細胞癌において、Nrf2は幹細胞性、遊走能、ABC transporterの発現を上昇させる。)2020

    • Author(s)
      山田眞一郎, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 宮崎克己, 島田光生, 高露泙
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総
  • [Presentation] ソラフェニブ耐性肝癌において、Nrf2は幹細胞性・遊走能・ABCトランスポーター発現を促進する2020

    • Author(s)
      山田眞一郎, 高露萍, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 宮崎克己, 島田光生
    • Organizer
      第31回日本消化器癌発生学会総会
  • [Presentation] 肝内胆管癌予後規定因子としてのリンパ球CRP比の意義と腫瘍浸潤リンパ球との関係2020

    • Author(s)
      宮崎克己, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 山田眞一郎, 徳田和憲, 沖川昌平, 山下祥子, 尾矢剛志, 常山幸一, 島田光生
    • Organizer
      第31回日本消化器癌発生学会総会
  • [Presentation] 大腸癌同時性肝転移に対する治療戦略-肝切除適応基準とConversion Surgery-2020

    • Author(s)
      森根裕二, 島田光生, 居村暁, 池本哲也, 荒川悠佑, 齋藤裕, 山田眞一郎, 吉川雅登, 宮崎克己
    • Organizer
      第75回日本消化器外科学会総会
  • [Presentation] DAA治療後SVR症例は発癌Potentialが高く進行病期に関与する2020

    • Author(s)
      齋藤裕, 居村暁, 森根裕二, 池本 哲也, 荒川悠佑, 山田眞一郎, 吉川雅登, 宮崎克己, 島田光生
    • Organizer
      第75回日本消化器外科学会総会
  • [Presentation] 胆嚢癌の悪性度評価におけるADCの有用性に関する検討2020

    • Author(s)
      山田眞一郎, 島田光生, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 荒川悠佑, 齋藤裕, 吉川雅登, 宮崎克己
    • Organizer
      第75回日本消化器外科学会総会
  • [Presentation] DWI-MRIのADC値を用いた転移性肝癌の切除後予後予測,抗癌剤効果予測に関する検討2020

    • Author(s)
      吉川雅登, 森根裕二, 山田眞一郎, 宮崎克己, 徳田和憲, 齋藤裕, 荒川悠佑, 池本哲也, 居村暁, 島田光生
    • Organizer
      第75回日本消化器外科学会総会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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