2021 Fiscal Year Research-status Report
癌微小環境の腫瘍関連マクロファージ・免疫逃避機構を中心とした治療法の開発
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20K08957
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
森根 裕二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60398021)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池本 哲也 徳島大学, 病院, 特任教授 (20398019)
居村 暁 徳島大学, 病院, 特任教授 (90380021) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ / 癌関連線維芽細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では腫瘍微小環境構築のkey regulatorである腫瘍関連マクロファージ（TAM）に着目し、Cancer cell-TAM interactionやTAMを介して誘導される癌関連線維芽細胞（CAF）・免疫逃避機構の機序解明を目的とする。
まず、マクロファージを、Cancer-CM（conditioned medium）・CAF-CM・TAM-CMで培養し、TAM1 (Ca.)・TAM2 (CAF)・TAM3 (TAM)を作成したところ、TAM1 (Ca.)・TAM2 (CAF)・TAM3 (TAM)のCD163・CD204はTAM1 (Ca.)・TAM2 (CAF)で上昇し、IL-6はTAM3 (TAM)のみで上昇していたことから、TAM自身のTAM誘導能はないことが証明された。TAM1 (Ca.)-CM・TAM2 (CAF)-CMはM0マクロファージ-CMより、腫瘍増殖能・浸潤能とも増強し、特に TAM2 (CAF)-CMは他のCMと比較し、PAI-1分泌能が増強していた。TiplaxtininによるPAI-1阻害は、TAM2 (CAF)-CMでのみ、腫瘍増殖能・浸潤能を低下した。CAF-CMのみのPAI-1産生性TAM誘導の要因についは、CAF-CMでのみでCXCL12が高濃度で、CAF-CMに対するCXCL12抗体追加が、TAM2 (CAF)の特徴的機能であるPAI-1分泌能が低下させることを確認している。
さらに、線維芽細胞も同様の手法でCAF1 (Ca.)・CAF2 (TAM)・CAF3 (CAF)を作成した。CAF1 (Ca.)-CM・CAF2 (TAM)-CM・CAF3 (CAF)-CMは正常線維芽細胞（Lx2）-CMより腫瘍増殖能・浸潤能とも増強し、特に CAF2 (TAM)-CMは他のCMと比較し、osteopontin分泌能が増強していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記実験系において腫瘍微小環境におけるTAM誘導の可能性とともに、CAFにより誘導されたTAMやTAMにより誘導されたCAFの機能的特徴について確認できた。特にCAF誘導TAMはPAI-1分泌能が増強し、TAM誘導CAFはosteopontin誘導が増強しており、微小環境における悪性度獲得機序の一因と考えられる。今後、他のサイトカインの関与や、腫瘍悪性度に対する影響について検討を加えていく予定としている。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度は、腫瘍微小環境におけるTAMからCAF、CAFからTAMに表されるTAM-CAF interactionの意義について検討を進めた。今後は、サイトカインのみならず、コンディションメディウム内のエクソソームについても検討を加えるとともに、そこから展開される腫瘍免疫逃避機構や、微小環境内の各種構成細胞間のinteractionについても解析していく予定である。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Inhibition of the VEGF signaling pathway attenuates tumor-associated macrophage activity in liver cancer2022
Author(s)
Shohei Okikawa, Yuji Morine, Yu Saito, Shinichiro Yamada, Kazunori Tokuda, Hiroki Teraoku, Katsuki Miyazaki, Shoko Yamashita, Tetsuya Ikemoto, Satoru Imura, Mitsuo Shimada
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Journal Title
Oncology Report
Volume: 47
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Stromal tumor-infiltrating lymphocytes level as a prognostic factor for resected intrahepatic cholangiocarcinoma and its prediction by apparent diffusion coefficient2021
Author(s)
Katsuki Miyazaki, Morine Y, Yamada S, Saito Y, Tokuda K, Okikawa S, Yamashita S, Oya T, Ikemoto T, Imura S, Haun Hu, Morioka H, Tsuneyama K, Shimada M.
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Journal Title
International Journal of Clinical Oncology
Volume: 26
Pages: 2265-2274
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nrf2 signaling promotes cancer stemness, migration, and expression of ABC transporter genes in sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma cells2021
Author(s)
Luping Gao, Morine Y, Yamada S, Saito Y, Ikemoto T, Tokuda K, Takasu C, Miyazaki K, Shimada M
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Journal Title
PLoS One
Volume: 16
Pages: e0256755
Peer Reviewed
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[Journal Article] Preoperative lymphocyte/C-reactive protein ratio and its correlation with CD8 + tumor-infiltrating lymphocytes as a predictor of prognosis after resection of intrahepatic cholangiocarcinoma2021
Author(s)
Katsuki Miyazaki, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Saito Y, Yamada S, Tokuda K, Okikawa S, Yamashita S, Oya T, Tsuneyama K, Shimada M
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Journal Title
Surgery Today
Volume: 51
Pages: 1985-1995
Peer Reviewed
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[Journal Article] A new pathological classification of intrahepatic cholangiocarcinoma according to protein expression of SSTR2 and Bcl22021
Author(s)
Shoko Yamashita, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Saito Y, Takasu C, Yamada S, Tokuda K, Okikawa S, Miyazaki K, Oya T, Tsuneyama K, Shimada M
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Journal Title
World Journal of Surgical Oncology
Volume: 19
Pages: 142-142
Peer Reviewed
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[Presentation] 肝細胞癌微小環境におけるPAI-1発現の意義に関する検討2021
Author(s)
山田眞一郎, 陳術海, 島田光生, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 徳田和憲, 沖川昌平, 山下祥子, 宮崎克己
Organizer
第121回日本外科学会定期学術集会
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