2020 Fiscal Year Research-status Report
BIG3-PHB2 complexes is required for the acquired trastuzumab-resistance of HER2-positive breast cancer
| Project/Area Number |
20K08958
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokushima |
|---|
Principal Investigator |
吉丸 哲郎 徳島大学, 先端酵素学研究所, 准教授 (80424729)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | HER2陽性乳がん / 薬剤耐性 / 足場タンパク質 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
がん遺伝子HER2が増幅しているHER2陽性乳がんは、乳がん全体の約20%を占め、高い増殖能と転移能を有した予後不良の腫瘍である。その治療薬としては、HER2の機能を阻害する抗HER2抗体トラスツズマブなどが臨床応用され、その薬物治療に大きく貢献しているが、トラスツズマブに対する耐性獲得症例も少なくなく、より悪性度の高い腫瘍となることで治療に難渋することが臨床上重大な課題となっている。
これまでに乳がん特異的足場タンパク質BIG3による腫瘍抑制因子PHB2の抑制機能制御がエストロゲン依存性乳がんの細胞増殖に必須であること、BIG3-PHB2相互作用阻害ペプチド（stERAP）を開発し、その投与にてBIG3から解放したPHB2の抑制機能の再活性化を利用した新たな治療法を提唱している。興味深いことに、公共データベースから、BIG3はHER2陽性乳がん患者の腫瘍部位でも強く発現していること、BIG3の発現強度と無再発生存期間には有意な相関関係が存在していた。
本年度は、トラスツズマブ耐性細胞株を用いて、stERAPの増殖抑制とHER2シグナル分子のリン酸化抑制、HER2-HER3およびHER2-EGFRの各ヘテロダイマーに対する結合阻害を評価し、stERAPがトラスツズマブ耐性メカニズムを解明する重要なツールであることを明らかにした。さらに、感受性細胞株と比較して、耐性細胞株ではBIG3の局在が異なり、足場タンパク質としての新たな機能を見出している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
stERAPが、トラスツズマブ耐性細胞株の増殖に対しても抑制効果を示し、HER2シグナルおよび既存の耐性獲得シグナルを顕著に抑制することを明らかにした。さらに、トラスツズマブ耐性細胞株のBIG3の局在が、感受性細胞とまったく異なること見出し、この局在がトラスツズマブ耐性獲得に大きく関与する可能性を提案している。また、その現象を誘導するメカニズムも明らかにしつつある。
|
| Strategy for Future Research Activity |
HER2陽性乳がん細胞のトラスツズマブ耐性獲得におけるBIG3の機能と役割を明らかにするため、網羅的遺伝子発現解析やプロテオーム解析を通じて、感受性細胞と耐性細胞株で比較検討することで、耐性細胞株でのBIG3の機能解析を進める。
また、トラスツズマブ療法耐性乳がんの臨床検体を用いた免疫組織染色を行い、各臨床情報（予後、抗HER2療法など）との相関関係を調査し、再発症例でのBIG3局在の違いを確認する。さらに、次世代シーケンサを用いてエクソン解析することで、トラスツズマブ耐性HER2陽性乳がんの臨床表現型に影響を与える多変異遺伝子の特定も試みる。
|
| Causes of Carryover |
当初計画していた動物実験および次世代シーケンサを用いたエクソン解析するを遂行することができなかったため、次年度に繰り越して、遂行する予定である。また、一部を共焦点顕微鏡関連試薬と消耗品への充当することを考えている。
|
