2022 Fiscal Year Final Research Report

Identification of true intrahepatic cholangiocarcinoma therapeutic targets that outperform diversity by multidisciplinary specimen and multilayer omics analysis.

Research Project

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Project/Area Number	20K08960
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	Uchida Hiroki 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30448550)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	三森功士九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) 江口英利大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90542118)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	がんゲノム医療 / 代謝産物 / iMPAQT法 / メタボローム法 / タフターゲット
Outline of Final Research Achievements	We aimed to unravel the evolution of ICC and identify ICC-specific metabolic characteristics to investigate the metabolic pathway associated with ICC development.We performed the genomic, transcriptomic, proteomic and metabolomic analysis of ICC tumor samples and eleven normal samples. Further, we analysed their cell proliferation and viability. We demonstrated that intra-tumoral heterogeneity of ICCs with distinct driver genes per case exhibited neutral evolution, regardless of their tumour stage. Upregulation of BCAT1 and BCAT2 indicated the involvement of ‘Val Leu Ile degradation pathway’. ICCs exhibit the accumulation of ubiquitous metabolites, such as branched-chain amino acids to negatively affect cancer prognosis. We revealed that this metabolic pathway was almost ubiquitously altered in all cases with genomic diversity and might play important roles in tumor progression and the pathway could enable the development of new therapeutic interventions.
Free Research Field	消化器外科がんゲノム医療がん多様性
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	がん治療における重要な課題のひとつは治療抵抗性の克服である。標準治療を終えた症例についてはがんゲノム医療が実装化され、アクショナブル変異が同定された症例には確かに有用性は示している。しかしゲノム変異の症例間・腫瘍内多様性など創薬困難な変異が対象となることが多く薬剤到達率は低く治療抵抗性の克服には到っていない。したがって、がん薬剤到達率を高めるために、ゲノム変異ではない全く新しいアプローチで治療標的を探索することが求められている。われわれの研究によりゲノム変異よりもセントラルドグマの上層階にある転写産物あるいは蛋白そして代謝産物に注目して治療標的を探索することが重要であることを示した。