アルゴンによる移植腎保護効果と至適投与法の前臨床ミニブタ実験による解明

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08964
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 昇 修治 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30433288)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 関島 光裕 鹿児島大学, 先端科学研究推進センター, 協力研究者 (20568589) ; 岩永 健裕 鹿児島大学, 医用ミニブタ・先端医療開発研究センター, 特任助教 (40518916) ; 佐原 寿史 鹿児島大学, 総合科学域総合研究学系, 准教授 (90452333)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 虚血再灌流障害 / 腎移植 / アルゴン / ミニブタ / 大動物 / トランスレーショナル研究

Outline of Annual Research Achievements

移植医療における臓器不足は依然深刻であり、ドナー拡大は移植医の社会的責務である。戦略の一つとして、脳死下提供とともに、心停止ドナーからの献腎提供推進などの適応拡大が必須であるが、適応拡大ドナーからの移植の長期成績は健常ドナーからの生体腎移植成績に及ばず、特に虚血再灌流障害（IRI）を代表とする急性腎障害の発症対策は必須である。
近年、化学的には不活性な希ガスによる細胞保護効果が示されているが、特に大動物実験による報告では、有効性と無効性の相反する結果が示されているのが現状である。そこで我々は、希ガスによる細胞保護効果を、移植医療へ応用することが可能であるのかという点について評価するため、大動物腎IRIモデルを用いたアルゴンの吸入効果および安全性を評価した。
クラウン系ミニブタを用い、これまでに我々の研究チームが論文報告した手法（左腎動静脈遮断よる温虚血120分後に遮断を開放し、IRIを誘発）を用いて評価を行った。アルゴン吸入群では30％酸素＋70％アルゴン、対照群では30％酸素＋70％窒素を虚血前60分、虚血中120分、再灌流後120分の計300分間吸入した。各群について、副作用の有無とともに、腎障害の程度は、血清クレアチニンの推移、腎生検によって、術後28日まで経時評価を行った。この結果、アルゴン吸入に伴う明らかな副作用は認めなかったものの、血清クレアチニンの推移に関しては、現時点では明らかな有効性は認めていない。今後症例を重ねるとともに血清や組織のサイトカインあるいは酸化ストレスマーカーなどの評価を行い、アルゴン吸入の有効性について結論を得たいと考える。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

動物実験を実施する鹿児島大学動物実験施設が令和3年10月から改修工事中であり（令和5年4月に新施設稼働）、動物飼育数に限りがあり、また実験で使用する医療ガスの安全な保管場所の確保も困難であった。
このため令和５年度まで研究期間の延長を申請し承認いただきました。
令和4年度は動物を用いない病理学的解析などを主として行い、本来実施を予定していた大動物実験に関しては全て令和5年度に実施することに計画を変更し、研究課題の目的を達成するようにしたい。

Strategy for Future Research Activity

これまでに実施した腎虚血再灌流障害モデルに対するアルゴンガス吸入効果について。実験症例数を重ね、結論を得たいと考える。また有効あるいは無効の際にも、抗炎症作用、抗アポトーシス作用、抗酸化作用など、何が治療効果をもたらしているのか、あるいは全く変化を与えていないのかという点について解析を行う。虚血再灌流障害モデルで有効性が得られた場合は、臨床医療に準じたミニブタ腎移植モデルにこの結果を応用し、治療効果に関して評価を行う。無効の際には、他の希ガスの使用あるいは虚血時間を変更したモデルを用いて、有効性が得られるかどうかについて評価を行う。

Causes of Carryover

動物実験を実施する鹿児島大学動物実験施設が令和3年10月からの工事のため、安全な実験
を行うことが困難であったため、最終年度（令和4年度）の予定を令和５年度まで研究期間の延長を申請し承認を得ました。