腸内細菌叢を制御した新規iPS細胞由来樹状細胞ワクチン療法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08965
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 中村 公紀 和歌山県立医科大学, 医学部, 非常勤講師 (80364090)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山上 裕機 和歌山県立医科大学, 医学部, 学長特命教員(特別顧問) (20191190) ; 北谷 純也 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (30596979) ; 尾島 敏康 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60448785)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 樹状細胞 / 癌免疫ワクチン療法 / 腸内細菌叢

Outline of Annual Research Achievements

腸内細菌叢は癌免疫療法に対する奏効と耐性のメカニズムの調節において重要な役割を果たしており、腸内細菌叢に起因する免疫系の変化を活用し、癌に対する免疫応答を増強させる可能性がある。本研究は、腸内細菌叢を調整し抗腫瘍免疫能を増強し、一方、免疫逃避に重要な役割を担う免疫チェックポイント分子CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4)を阻害させるために、樹状細胞(DC; dendritic cell)にCTLA-4 のリガンド であるCD80/86のsmall interfering RNA（siRNA）を導入することを計画し、効率的で強力なiPS細胞（induced pluripotent stem cell）由来樹状細胞（iPSDCs）を用いた癌免疫療法を構築し新規の癌免疫ワクチン療法を確立することを目的とした。
まず、胃癌・大腸癌に高率に発現するcarcinoembryonic antigen (CEA)遺伝子導入iPSDCsを作成し、in vitroでのcytotoxic T lymphocytes(CTLs)誘導が可能であることを証明した。また、 in vivoでのワクチン効果を確認するためにCEA transgenic mice大腸癌モデルを用いてCEA遺伝子導入マウスiPSDCsが実際に抗腫瘍効果を発揮することも証明した。このiPSDCsワクチンの抗腫瘍効果をより強力なものとすべく、担癌患者iPS細胞からiPSDCsの分化誘導を行い、これに同患者の腫瘍由来RNAを導入し、in vitroにおいてその抗腫瘍効果を証明した。腸内細菌叢研究に関しては、大腸癌症例に対しその解析を実施した結果、大腸癌に関連する腸内細菌として、Fusobacteria phylum、Firmicutes phylumの存在が示唆された。