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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Targetting aggresome formation in metastatic breast cancer cells

Research Project

Project/Area Number 20K08970
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

風間 宏美  東京医科大学, 医学部, 助手 (00339350)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川原 玄理  東京医科大学, 医学部, 准教授 (40743331)
宮原 か奈  東京医科大学, 医学部, 講師 (90532391)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords乳癌細胞 / 小胞体ストレス / ROS / HDAC6 / プロテアソーム
Outline of Annual Research Achievements

難治性乳癌胞株であるMDA-MB231、MDA-MB468、SKBR3に、実臨床で使われているプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ(BTZ)と、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤であるリコリノスタット(RCS)を同時に添加すると、単剤添加と比較して相乗的な殺細胞効果を認めた。Annexin-V陽性/PI陰性細胞の出現ならびにcaspase-3の活性化が弱いことから、古典的アポトーシス経路を介さない細胞死誘導が示唆された。一方で、ERAI-XBP1-Venusプローブを用いた小胞体(ER)ストレス経時的定量解析法から、両薬剤併用で顕著にERストレス負荷が増大することが明らかとなった。これを裏付けるように、透過型電子顕微鏡による観察においてERの膨化が観察され、ERストレス負荷を示すタンパク質GRP78、p-PERK、p-eIF2α、p-IRE1αの発現も上昇していた。また、RCSとBTZの併用によりROS産生が顕著に上昇するが、ROSのscavengerの存在下では、ERストレス負荷、殺細胞増強効果の全てがほぼ完全にキャンセルされた。また、シクロヘキサミド処理や、Rpl21遺伝子ノックダウンによる翻訳抑制では、2剤併用によるERストレス、ROS産生、および殺細胞増強効果を全て抑制した。以上のことから、ER内のS-S結合形成時に発生するROSが、この細胞死に関与していることが示唆された。しかしながら、ER内でタンパク質のS-S結合を形成するPDIと共役しH2O2を産生する酵素ERO1、NOX4をそれぞれノックダウンしたが、BTZ+RCS処理によるROS産生は減少せず、現在までにROS産生を直接行う分子の同定には至っていない。以上より、両薬剤併用において、翻訳に伴う小胞体内のROS産生亢進とERストレス負荷が相互に連関して、強力な乳癌細胞死を誘導していると考えられた。

  • Research Products

    (3 results)

All 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Clarithromycin overcomes stromal cell-mediated drug resistance against proteasome inhibitors in myeloma cells via autophagy flux blockage leading to high NOXA expression2023

    • Author(s)
      Moriya Shota、Kazama Hiromi、Hino Hirotsugu、Takano Naoharu、Hiramoto Masaki、Aizawa Shin、Miyazawa Keisuke
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 18 Pages: e0295273

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0295273

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ビタミンK2はROS-NOXA-MCL1経路を標的とすることにより急性骨髄性白血病におけるベネトクラクスの殺細胞作用を増強する。2023

    • Author(s)
      森谷 昇太、風間 宏美、高野 直治、宮澤 啓介、岡部 聖一
    • Organizer
      東京医科大学医学会総会
  • [Presentation] 多発性骨髄腫細胞に対するベネトクラクスとビタミンK2併用によるアポトーシス誘導増強効果の分子メカニズムの解析2023

    • Author(s)
      吉村 詩緒莉、犀川 莉奈、森谷 昇太、風間 宏美、高野 直治、宮澤啓介
    • Organizer
      日本分子生物学会年会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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