2020 Fiscal Year Research-status Report
新規免疫治療創出を目指したMSI-low上部消化管腺癌の網羅的免疫・ゲノム解析
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20K09046
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70583045)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 誠一 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 次世代がん研究シーズ育成プロジェクト, プロジェクトリーダー (10334814)
清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 食道胃接合部腺癌 / マクロサテライト不安定性 / 免疫回避機構 / 網羅的解析 / ニボルマブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MSI-high腫瘍は、遺伝子変異数の著増とネオ抗原の産生、その結果著明なリンパ球浸潤と免疫チェックポイント分子の高発現を特徴とし、多くの癌種で独立した表現型であり、抗PD-1抗体治療薬が有効である。しかしながらMSI-lowに関しては、そのゲノム変化や腫瘍免疫の特徴を明らかにしようとした報告は非常に少ない。そこで本研究では、ゲノム変化や腫瘍免疫の観点から、その特徴を明らかにすることを目的とする。また、既存のパブリックデータベースとの統合解析も行うこととした。今回、MSI-lowを除外するのに有用なBAT40をNCIの5マーカーに加えることとし、MSI-PCR法（BAT25、BAT26、BAT40、D2S123、D5S346、D17S250）を行った。判定方法は、2つ以上のマーカーで不安定性を示した場合をMSI-high、1マーカーのみをMSI-low、認めないものとMicrosatellite stable (MSS)とした。エピジェネティックな変化に関しては、腫瘍FFPE部分からマクロダイセクション法により腫瘍DNA を抽出し、バイサルファイト処理を行った後、消化管腺癌に選択的なCpGアイランドプロモーターのミニパネルを用いてそのメチル化を測定した。Methy-Light PCR法を用いて、ハウスキーピング遺伝子のCOL2A遺伝子と、ユニバーサルメチル化DNAを用いたメチル化率の割合（percentage of the methylated reference: PMR）を算出し、PMR≧4.0をメチル化陽性として解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
網羅的解析に耐えうるMSI-low腫瘍の凍結サンプルが欠乏していることから、FFPEサンプルを用いて検討を行うこととした。選択した11か所のCpGサイトはMLH1、CDKN2A、MGMT、CHFR、CDH1、IGF2、RUNX3、CRABP1、NEUROG1、CACNA1G、SOCS1であり、胃腺癌、大腸腺癌で高頻度にメチル化を呈するCpGプロモーターである。以前、LINE-1のメチル化状況を定量化し、MSI-low群では有意にメチル化頻度が低いことが判明したが、今回の検討でも同様に、すべてのマーカーでもメチル化率が低いことが明らかとなった。すなわち、MSI-L腫瘍の発癌には、エピジェネティックな発癌は関係していない可能性が高いと考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ニボルマブ投与症例の腫瘍FFPE部分から同様にDNAを抽出し、MSI-PCRアッセイを行い、ニボルマブの効果との相関を検討する。また、網羅的解析に耐えうる凍結組織の前向き検体の集積を継続する。
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[Journal Article] Immunogenic characteristics of microsatellite instability‐low esophagogastric junction adenocarcinoma based on clinicopathological, molecular, immunological and survival analyses2021
Author(s)
Imamura Y, Toihata T, Haraguchi I, Ogata Y, Takamatsu M, Kuchiba A, Tanaka N, Gotoh O, Mori S, Nakashima Y, Oki E, Mori M, Oda Y, Taguchi K, Yamamoto M, Morita M, Yoshida N, Baba H, Mine S, Nunobe S, Sano T, Noda T, Watanabe M
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: 148
Pages: 1260～1275
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Phase II study of systemic chemotherapy with S-1 plus oxaliplatin followed by surgery in patients with cT3-T4a and/or node-positive advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction: Primary endpoint results of the ESOX trial.2021
Author(s)
Yu Imamura, Keisho Chin, Takahiro Tsushima, Yasuhiro Tsubosa, Hiroki Hara, Takashi Fukuda, Motoo Nomura, Shigeru Tsunoda, Takashi Ogata, Tsutomu Hayashi, Yoshihiro Nabeya, Keiko Minashi, Hidekazu Kuramochi, Mie Hamano, Ayako Doi, Shinya Mikami, Shinji Mine, Naoki Ishizuka, Takashi Ichimura
Organizer
Gastrointestinal Cancers Symposium, ASCO-GI 2021
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[Presentation] Features of esophagogatric junction adenocarcinoma with intramural esophageal invasion.2021
Author(s)
Yu Imamura, Yasukazu Kanie, Suguru Maruyama, Kei Sakamoto, Daisuke Fujiwara, Akihiko Okamura, Jun Kanamori, Souya Nunobe, Eiji Oki, Masaru Morita, Hideo Baba, Takeshi Sano, Masayuki Watanabe
Organizer
第93回日本胃癌学会総会
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