Development of a new therapy targeting LGR5-induced STAT3 activation in hepato-biliary-pancreatic cancer

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K09049
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Satoshi Kuboki 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (50571410)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高屋敷 吏 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (30456024) ; 酒井 望 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385) ; 大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185) ; 鈴木 大亮 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (90422229)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: STAT3 / LGR5 / OLFM4 / GRIM19 / EMT / 癌幹細胞能 / Pin1

Outline of Final Research Achievements

In patients with ICC, LGR5 expression was correlated with activation of β-catenin and STAT3, and negatively correlated with GRIM19 expression. Moreover, high LGR5 expression was an independent predictor for poor prognosis. In vitro, inhibition of Wnt signaling suppressed β-catenin activation, which resulted in decreased OLFM4 expression and increased GRIM19 expression, leading to STAT3 inactivation. Similar results were seen in HCC. These results suggested that LGR5-induced Wnt-β-catenin signaling activated STAT3 through OLFM4-GRIM19 cascades, which resulted in enhanced tumor progression; therefore, LGR5 was an excellent factor for poor prognosis and a useful therapeutic target in patients with hepato-biliary-pancreatic cancer.

Free Research Field

肝胆膵外科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

STAT3活性は肝胆膵領域癌を含む様々な癌腫でEMTや癌幹細胞能を亢進して腫瘍進展を促進する強力かつ主要な因子として知られるが、STAT３活性を根本的に抑制することは個体死を引き起こすため治療に結びついていない。LGR5はWnt-β-cateninシグナルを亢進させることでいくつかの癌種で腫瘍進展を促進することが示唆されており、それにはSTAT3活性調節が関与することが指摘されているが、肝胆膵領域癌におけるLGR5発現およびその意義に関する報告は今まで存在しなかった。今回、LGR5を介したSTAT３活性調節が腫瘍進展を制御できることを示したため、新たなSTAT3活性調節治療の発展が期待される。