Regulation of colorectal cancer metastasis by fatty acid remodeling enzymes involved in glycerophospholipid metabolism

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09066
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 佐々木 洋子 帝京大学, 薬学部, 講師 (90324110)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 純 帝京大学, 薬学部, 教授 (80230415) ; 佐々木 紀彦 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (80639063)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: がん転移 / リン脂質 / 大腸がん / 質量分析

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らは以前から大腸がんの肝転移に着目し、その分子メカニズムの解明を目指して研究を行っている。一方、がん細胞ではホスファチジルコリン (PC) やホスファチジルエタノールアミン (PE) の生合成が変化していることが複数のグループから報告されているが、転移との関わりに注目した研究は少なかった。
研究代表者らは、マウスの大腸がん細胞株から作製した肝高転移株と親株を用いて、PCやPEの脂肪酸リモデリングに関わるリゾリン脂質アシル転移酵素遺伝子の発現量を比較した。その結果、一部のリゾリン脂質アシル転移酵素の発現量に有意差が認められ、PCやPEの量的、質的な変化が、大腸がんの肝転移を制御している可能性が考えられた。
また、PCおよびPEを質量分析（LC-MS/MS）により測定する系を確立し、マウスおよびヒトの大腸がん細胞株において、高転移性の亜株と親株を比較し、PCやPEの特定の分子種に差異が認められることを明らかにした。この結果は、PCやPEの脂肪酸リモデリングが、ヒトにおいてもがんの転移と関連することを示唆している。
今後は、特定の酵素阻害剤で処理した細胞株や、特定の酵素遺伝子をノックダウンした細胞株などを用い、PCやPEなどの質量分析や、in vitroにおける細胞の特性、in vivoにおける転移性などの解析を行う予定である。
これらの研究により、PCやPEのde novo合成および脂肪酸リモデリングと、がん転移との関わりが明らかになり、難治性の転移性大腸がんに対する治療戦略の基礎研究基盤が確立されると期待される。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

酵素遺伝子の発現を改変した細胞株などを用い、in vitroでの細胞の特性を解析する実験は、当初の計画では2021年度までに終了している予定であったが、2022年度も継続中である。そのため「(3) やや遅れている」と判断した。

Strategy for Future Research Activity

特定のリゾリン脂質アシル転移酵素遺伝子のノックダウンや強制発現を行った細胞株などで、in vitroにおける細胞の増殖性、運動性、浸潤性、in vivoにおける転移性などの解析を行う。
また、リゾPCやリゾPEについても、質量分析（LC-MS/MS）による測定系を確立し、上述の細胞株のPCやPE、リゾPCやリゾPEなどの脂質の量的、および質的な変化を詳細に解析する。これにより、特定の酵素遺伝子の発現とPC、PE、リゾPC、リゾPEの量的・質的な関係を明らかにする。
がん細胞におけるこれらの脂質の量や質と、細胞の性質との関連を調べ、転移との関わりを明らかにしていく。

Causes of Carryover

理由：当初の計画に比べ、2021年度は進行が遅れ、消耗品の使用、実験動物の購入・飼育費用などが少なくなったため。
使用計画：2022年度は、当初の予定で2021年度に行う予定であった実験に加え、受託解析の予定などがあるため。