2022 Fiscal Year Research-status Report
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20K09083
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
佐瀬 善一郎 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10468126)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 元伸 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (90611749)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 胃癌 / ARID1A / 合成致死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体のひとつであるARID1A遺伝子変異に対する特異的な治療法の開発を目指した基盤的研究を主におこなう。胃癌細胞株を用いた実験系にて合成致死に基づく特異的阻害剤や免疫療法の有用性を検討する。
①ARID1A変異に対する特異的阻害剤（特に合成致死に基づくもの）の有用性を胃癌細胞株を用いた実験系にて検討する。ARID1A遺伝子と合成致死性を示すことが知られているEZH2遺伝子に対する阻害剤の有用性を胃癌においても確認することができた。
②ARID1A発現抑制によるPD-L1発現への影響とその治療候補（ARID1Aの特異的阻害剤や免疫チェックポイント阻害剤による）となる患者の把握。
③胃癌切除検体でのARID1Aの発現と臨床病理学的因子との関連解析をおこない化学療法応答性などに関するバイオマーカーとしての有用性を検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の解決に向けての細胞実験系の立ち上げをおこない、ARID1A野生型もしくは欠損型の胃癌細胞株、さらに、ARID1A野生型の細胞株に対してsiRNAを用いてのARID1Aノックダウンの実験系が運用できるようになった。この実験系を用いて、ARID1A遺伝子と合成致死性を示すことがしられるEZH2に対する特異的な阻害剤が、ARID1A変異胃癌細胞株にて細胞増殖抑制効果を示すことを示せた。
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| Strategy for Future Research Activity |
胃癌症例の癌組織と非癌組織、さらに、血清の凍結保存をさらにすすめ本研究の目的に則した症例の集積を進める。これまで同様に、切除検体のFFPE切片を用いてARID1A遺伝子の蛋白質発現を免疫染色にて検討する。ARID1A失活もしくは変異細胞においてEZH2阻害剤以外の阻害剤の有用性を検討するために、候補となる阻害剤の選択とコロニーファーメーションアッセイやMTTアッセイ法を用いての検討をおこなう。ひとつの候補をして、細胞増殖が抑制される経路の解明のためにPI3K/AKT経路に着目したところ、ARID1A発現が抑制されるとPI3K/AKT経路が活性化することが細胞実験系で確認された。この結果をもとに、活性化したPI3K/AKT経路を標的とした治療法の開発ができるかどうか検討して、本研究を進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
主に検体収集と臨床病理学的因子の収集をおこなったために、使用額が少なかった。また、細胞実験においては他の研究の残余物品を用いたために物品費がかからなかったが、今後は本研究用の物品を購入する予定である。また、情報収集や解析結果を学会発表する費用や論文として公表する費用に充てられる。
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