2023 Fiscal Year Annual Research Report
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20K09083
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
佐瀬 善一郎 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10468126)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 元伸 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (90611749)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 胃癌 / ARID1A / 合成致死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ARID1A遺伝子はSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体のひとつであり様々ながんでその変異が報告され、癌化に関与することが報告されている。ARID1Aは胃癌の約30％において失活型の変異が認められ、ドライバー遺伝子の1つとして考えられている。しかしながらARID1A遺伝子は失活型の変異であるがために直接の治療標的とすることが従来難しかった。そのため、本研究では失活型のARID1A遺伝子変異に対する特異的な治療法の開発を目指した基盤的研究を主におこなった。はじめに、合成致死性に基づく特異的阻害薬の有用性の検討をおこなった。その結果、ARID1A変異に対して合成致死性を有するEZH2を標的としたEZH2阻害薬の有用性を胃癌細胞株を用いた実験系にて明らかにすることができた。EZH2阻害薬はARID1A欠損もしくは発現抑制された胃癌細胞の増殖を優位に抑制した。
この研究課程において、ARID1A欠損はPI3K/AKT経路の活性化を誘導することを明らかとした。前記同様の実験体系であるが、AKT阻害薬はARID1A欠損もしくは発現抑制された胃癌細胞の増殖を優位に抑制したことから、ARID1A変異癌に対してAKT阻害剤も有用な治療薬候補であることが示唆された。重要な点は、HER2陽性細胞においてはAKT阻害薬の細胞増殖抑制効果が認められなかった点である。細胞内シグナルを考慮すると、HER2はPI3K/AKT経路の上流にあるため、AKT阻害薬を用いてもHER2の活性化を抑制することができず、HER2活性化例に対しては抗HER2薬が有用であることが再確認された。
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