2021 Fiscal Year Research-status Report
胃癌における容積活性化アニオンチャネルVAACの機能解析と低浸透圧療法への応用
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20K09084
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
當麻 敦史 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (30516191)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大辻 英吾 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20244600)
塩崎 敦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40568086)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 胃十二指腸外科学 / イオンチャネル / 低浸透圧 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
まず、ヒト胃癌組織における容積感受性チャネル蛋白LRRC8Aの発現レベルを解析したところ、癌細胞の細胞膜・細胞質に発現が確認された。生存解析ではLRRC8A高発現は独立した予後不良因子であった。次に、ヒト胃癌細胞株NUGC4、MKN74にLRRC8A siRNAを導入したところ、細胞増殖能、遊走・浸潤能が低下しアポトーシスが惹起された。Microarray解析では胃癌細胞株に対するLRRC8Aのノックダウンにより、p53 signaling pathwayに関与するJNK、p53、p21、Bcl-2、FASなどを含む多くの遺伝子発現が変化していた。これらの結果は、英文論文としてまとめ報告した(Gastric Cancer. 2021)。また、ヒト胃癌細胞株MKN7、MKN45にSLCO2A1 siRNAを導入したところ、細胞増殖能が低下しアポトーシスが惹起された。免疫染色では、SLCO2A1は主に腫瘍細胞の細胞膜に高発現しており、非癌部においては、血管内皮細胞にも発現していた。現在、予後相関解析を進めている。また、胃癌細胞株にLRRC8A siRNAやSLCO2A1 siRNAを導入し、低浸透圧刺激に対する反応性の解析を検証している。
一方で、また、胃癌幹細胞、膵癌幹細胞に特異的に発現するイオン輸送体を同定し、その阻害剤の癌幹細胞増殖抑制効果を見出し報告した(Ann Surg Oncol. 2021、Int J Oncol. 2021) 。また、食道癌におけるCLCN2 (Ann Surg Oncol. 2021)、CFTR (Ann Surg Oncol. 2021)、胃癌におけるNa+/K+-ATPase (Gastric Cancer. 2021)、TRPV2 (Ann Surg Oncol. 2022)などのイオン輸送体の機能解析・臨床病理学的意義を解明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画のうち、ヒト胃癌組織における容積感受性チャネル蛋白LRRC8Aの発現解析、癌細胞におけるLRRC8Aを介する細胞周期・アポトーシス・細胞浸潤制御機構の解明、癌細胞におけるSLCO2A1を介する細胞周期・アポトーシス解析、胃癌組織におけるSLCO2A1の発現解析、などの基礎実験は、ほぼ終了している。また、上部消化管癌における種々のイオン輸送体の機能解析も進展しており、研究成果は既に国内外の学会で発表し、英文雑誌にも投稿・掲載されている。現在、胃癌細胞株のLRRC8A 、SLCO2A1発現調節（siRNA）と低浸透圧刺激に対する反応性の解析、SLCO2A1 ノックダウン後のMicroarray解析も進行しており、研究目的・研究計画はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、ヒト胃癌細胞株におけるLRRC8A、SLCO2A1のsiRNAや発現ベクターを用いた際の低浸透圧刺激に対する反応性の解析を行う。また、温度刺激によるLRRC8A、SLCO2A1発現変化・細胞内局在変化・低浸透圧刺激に対する反応性への影響を検証する。更に、マウス播種転移モデルを用い、in vivoにおけるLRRC8A、SLCO2A1発現レベルによる低浸透圧細胞破壊療法反応性、温度が及ばす影響について検討する予定である。
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Research Products
(23 results)
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[Presentation] Gastric cancer stem cells are suppressed by voltage-gated Ca2+ channel inhibitors2021
Author(s)
Atsushi Shiozaki, Keita Katsurahara, Toshiyuki Kosuga, Michihiro Kudou, Hiroki Shimizu, Takuma Ohashi, Tomohiro Arita, Yusuke Yamamoto, Hirotaka Konishi, Ryo Morimura, Yoshiaki Kuriu, Hisashi Ikoma, Takeshi Kubota, Hitoshi Fujiwara, Kazuma Okamoto, Eigo Otsuji
Organizer
第80回日本癌学会学術総会
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[Presentation] The expression and role of CACNA2D1 in human gastric cancer2021
Author(s)
Hiroyuki Inoue, Atsushi Shiozaki, Toshiyuki Kosuga, Hiroki Shimizu, Michihiro Kudou, Tomohiro Arita, Yusuke Yamamoto, Hirotaka Konishi, Ryo Morimura, Yoshiaki Kuriu, Hisashi Ikoma, Takeshi Kubota, Hitoshi Fujiwara, Kazuma Okamoto, Eigo Otsuji
Organizer
第80回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Colorectal cancer stem cells have resistance to hypotonic shock2021
Author(s)
Shunji Kato, Atsushi Shiozaki, Hiroki Shimizu, Michihiro Kudou, Toshiyuki Kosuga, Tomohiro Arita, Yusuke Yamamoto, Hirotaka Konishi, Ryo Morimura, Yoshiaki Kuriu, Hisashi Ikoma, Takeshi Kubota, Hitoshi Fujiwara, Kazuma Okamoto, Eigo Otsuji
Organizer
第80回日本癌学会学術総会
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[Presentation] ATP1A1 regulates tumor progression and affects postoperative prognosis in human gastric cancer2021
Author(s)
Kei Nakamura, Atsushi Shiozaki, Michihiro Kudou, Hiroki Shimizu, Toshiyuki Kosuga, Tomohiro Arita, Yusuke Yamamoto, Hirotaka Konishi, Ryo Morimura, Yoshiaki Kuriu, Hisashi Ikoma, Takeshi Kubota, Hitoshi Fujiwara, Kazuma Okamoto, Mitsuo Kishimoto, Eigo Otsuji
Organizer
第80回日本癌学会学術総会
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