Elucidation of the mechanism of colorectal cancer-associated fibroblasts to promote cancer malignancy and treatment resistance

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09088
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 渋谷 智義 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60365616)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 折茂 彰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70275866)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 大腸癌 / 線維芽細胞 / CAFｓ / 浸潤・転移

Outline of Annual Research Achievements

難治性大腸癌の転移再発に対する現行の化学療法や分子標的薬の治療効果は不十分であり、根治的治療の開発が望まれている。大腸癌の間質に多く存在する癌内線維芽細胞 (Carcinoma-associated fibroblasts : CAFs)は癌細胞の浸潤、転移や治療抵抗性獲得に関与していることが知られているが、その分子機構はまだ不明な点が多い。以前、申請者らは患者由来大腸癌細胞が単一細胞ではなく、上皮および間葉系の性質を呈した癌細胞集合体を形成することにより効率的に浸潤・転移することを明らかにした実績がある。それ故、CAFsが大腸癌細胞の浸潤・転移促進能および治療抵抗能獲得にどのように寄与しているかを明らかにする準備ができている。
本研究では、大腸癌由来CAFsを抽出し、ヒト大腸癌の浸潤、転移や治療抵抗性獲得に与える影響を解明する。CAFsとヒト大腸癌細胞の相互作用を媒介する遺伝子やシグナルの同定し、大腸癌悪性化や治療抵抗性獲得を抑制する新規根治療法の基礎を前臨床マウスモデルを用いて確立することを目標とする。
手術により摘出された患者大腸癌組織よりCAFsを抽出した。非癌部の正常組織よりコントロール線維芽細胞を抽出した。現在まで６例の患者よりCAFsおよびコントロール線維芽細胞の抽出が完了している。また大腸癌小組織を高度免疫不全NOGマウスに皮下移植しPDXモデルを作製している。現在６例の移植が完了している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

手術により摘出された患者大腸癌組織よりCAFsを抽出した。非癌部の正常組織よりコントロール線維芽細胞を抽出した。現在まで６例の患者よりCAFsおよびコントロール線維芽細胞の抽出が完了している。また大腸癌小組織を高度免疫不全NOGマウスに皮下移植しPDXモデルを作製している。現在６例の移植が完了している。

Strategy for Future Research Activity

CAFsおよびコントロール線維芽細胞のmyCAF,iCAF,apCAF stateを調べ、in vitro, in vivoの実験に用いる線維芽細胞を選別する。PDXよりtumor organoid を樹立する。
それぞれ患者１０例より施行し十分な検体数を確保する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染のため予定の実験で施行不能のものがあった故。

Research Products

• [Journal Article] Pyoderma gangrenosum in an ulcerative colitis patient during treatment with vedolizumab responded favorably to adsorptive granulocyte and monocyte apheresis (2020)
  • Author(s): Tomoyoshi Shibuya 1, Keiichi Haga 1, Michio Saeki 1, Mayuko Haraikawa 1, Hitoshi Tsuchihashi 2, Koki Okahara 1, Osamu Nomura 1, Hirofumi Fukushima 1, Takashi Murakami 1, Dai Ishikawa 1, Shigaku Ikeda 2, Akihito Nagahara 1
  • Journal Title: J Clin Apher . Volume: 35 Pages: 488-492
  • DOI: 10.1002/jca.21821
  • Peer Reviewed