2022 Fiscal Year Annual Research Report
大腸がんの治療耐性におけるKDM2Bの意義解明と新規治療法の開発
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20K09092
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
中村 友紀 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 特任研究員 (50869287)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下里 修 千葉県がんセンター(研究所), がん予防センター 腫瘍ゲノム研究室, 室長 (30344063)
石毛 文隆 千葉県がんセンター(研究所), 肝胆膵外科, 医員 (60815801)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 大腸がん / 治療耐性 / KDM2B / ヒストン脱メチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
切除不能大腸がんの治療成績を改善するためには、その主な標準治療である化学療法に対する耐性の克服が重要課題である。申請者らの先行研究から、ヒストン脱メチル化酵素の一つであるKDM2Bが大腸がん患者の化学療法に対する抵抗性獲得にも寄与する可能性が示唆された。そこで本研究は、KDM2Bの大腸がん細胞の薬剤耐性における意義を探求し、KDM2Bを起点とするエピジェネティックな遺伝子発現の亢進および抑制の全体像を解明することを目的とした。
今年度は、KDM2Bを起点とする治療法の開発に資するための基礎研究を行った。本研究ではこれまでに、薬剤の無毒化に関与することが予想されるAKRファミリーに属する遺伝子がKDM2Bによってその遺伝子発現の調節される可能性を示してきた。そこで、このAKRファミリーに対する阻害剤が、KDM2B発現低下によって誘導された大腸がん細胞が見せる薬剤耐性形質を無効化することができるかどうかを検討した。具体的には、KDM2B遺伝子をノックダウンし薬剤耐性を獲得した大腸がん細胞に、すでに市販される下流遺伝子群の中でAKR1B1あるいはAKR1C1に特異的な阻害剤の存在下で、抗がん剤（5-FU、オキサリプラチンおよびイリノテカン）を作用させたときの細胞生存率を測定した。なお、当該AKR阻害剤は、それらを単独で投与したときに大腸がん細胞株に対してほとんど毒性を示さない濃度で添加した。その結果、薬剤耐性を獲得した大腸がん細胞における薬剤感受性が上昇することが見出された。そのため、当該AKR阻害剤は抗がん剤治療を増感させる効果を持つことが示唆された。
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