2022 Fiscal Year Annual Research Report
染色体不安定性を標的とした診断、治療アプローチの確立
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20K09109
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
鈴木 浩一 自治医科大学, 医学部, 教授 (70332369)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
力山 敏樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (80343060)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 染色体不安定性 / セントロメア / Satellite α tanscript / 薬剤感受性 / 大腸癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【研究目的】正常な染色体分配には染色体のセントロメア領域のメチル化が必須です。セントロメア領域は反復配列であるSatelliteα配列より構成され、そこから転写されるnon-cording RNAであるSatelliteαtranscript（SatA）が正常な染色体分配を司ります。我々はこれまで、セントロメア領域のメチル化異常によりSatAが過剰発現し、特定の染色体を標的として数的異常を惹起する事を明らかにしました。本研究では、メチル化異常を介した染色体不安定性（CIN）が癌の進展、転移形成そして薬剤感受性に与える影響を評価します。
【研究実績】膵癌細胞に脱メチル化剤を投与することでCINを誘導すると、膵癌細胞は浸潤性の高い表現型に変化することをin vitroで明らかにしました。また、膵癌患者の臨床検体で検証すると、脱メチル化の程度が高い症例は術中occult metastasisが発見される事が多く、予後も不良で、転移形成が関わる生物学的悪性度の指標になる事を明らかにしました(Endo Y. Int J Oncol. 2022）。
また、薬剤感受性への影響も明らかになりました。マウスのmajor satellite RNA (mSAT)を組み込んだレトロウイルスベクターを構築し、マイクロサテライト安定性を有するマウスの大腸癌細胞株に感染させCINを誘導させると、トポイソメラーゼ I 阻害剤の感受性を高める事を明らかにしました。CINによる薬剤耐性の克服です（Tamaki S. Sci Rep. 2022）。白金製剤であるオキサリプラチンでは感受性に変化が認められなった事から、CINの誘導はトポイソメラーゼ阻害剤のようなreplication stressを惹起する薬剤に相加的に働く事が考えられました。
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[Presentation] ゲノム全域のDNA異常低メチル化は染色体不安定性を介して膵癌の浸潤能を増加させる2022
Author(s)
遠藤 裕平, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 田巻 佐和子, 相澤 栄俊, 阿部 郁, 前田 晋平, 渡部 文昭, 齊藤 正昭, 野田 弘志, 力山 敏樹
Organizer
日本外科学会定期学術集会抄録集122回 Page DP-118-4(2022.04)
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