マイクロサテライト安定性癌に対する新規合成致死療法の検討

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K09110
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 母里 淑子 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (70708081)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 秀行 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (00262197) ; 永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: マイクロサテライト安定性癌 / 合成致死

Outline of Annual Research Achievements

合成致死性とは、1つの遺伝子変異では腫瘍細胞死を示さず、2つ以上の経路が同時に欠損/阻害されることにより、細胞死が起きる現象を指し、PARP阻害剤がBRCA遺伝子変異陽性の卵巣癌に承認されて以来注目されている。Microsatellite instability（MSI）癌に対しては、合成致死性を誘導する候補因子としてRecQ DNAヘリカーゼ WRNが報告された。すなわち、DNA修復酵素と2本鎖状態維持機能を伴う酵素との組み合わせが合成致死性の誘導に最適である可能性が示唆される。我々は、non-MSI癌にその欠失が認められ、MSI癌と関連性を認めない、その他のDNA修復酵素として、MGMTに着目し、殺細胞剤とPARPまたはRecQ DNAヘリカーゼ群（WRN、BLM）を阻害することでnon-MSI癌に合成致死性を誘導できないかどうかを検証し、臨床応用への橋渡しを試みる。
大腸癌細胞株RKO（BRAF変異、MSI、MGMT非メチル化）では、ウエスタン・ブロットでBLMの発現が確認された。また、HT29(BRAF変異、non-MSI、MGMT非メチル化)ではBLMの発現を認めなかった。今後、HT29におけるMGMTの発現抑制、RKOにおけるBLM(+MGMT)の発現抑制後の変化を観察する予定である。
WRNまたはMGMTのみにメチル化を認める症例は、MGMTやWRNを不活性化することで、潜在的合成致死性を獲得する可能性を有している。The Cancer Genome Atlas ProjectのColon and Rectal Cancerデータを用いた解析では、WRNのみ、MGMTのみにメチル化を認める症例は各々15.4%、24.5%であり、約40%が潜在的合成致死性を獲得する可能性があることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] ADAR1 is a promising risk stratification biomarker of remnant liver recurrence after hepatic metastasectomy for colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Hata N, Shigeyasu K, Mori Y, et al.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: 2078
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29397-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RNA Editing is a Valuable Biomarker for Predicting Carcinogenesis in Ulcerative Colitis (2023)
  • Author(s): Takahashi K, Shigeyasu K, Mori Y, et al.
  • Journal Title: Journal of Crohn's and Colitis Volume: 17 Pages: 754～766
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac186
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomically Stable Gastric Cancer Characterized by Hypomethylation in Wnt Signal Cascade (2023)
  • Author(s): Toshima Toshiaki、Tanioka Hiroaki、Mori Yoshiko、Tanaka Takehiro、Yasui Kazuya、Kimura Keisuke、Umeda Yuzo、Fujiwara Toshiyoshi、Nyuya Akihiro、Yano Shuya、Nagasaka Takeshi
  • Journal Title: Oncology Volume: 101 Pages: 105～116
  • DOI: 10.1159/000527098
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 消化器外科Special Lectures(第7回) 家族性大腸腺腫症に対する日常診療の要点 (2023)
  • Author(s): 石田 秀行, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 伊藤 徹哉, 山本 梓, 千代延 記道, 近 範泰, 幡野 哲, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 持木 彫人, 小倉 俊郎, 山口 達郎
  • Journal Title: 消化器外科 Volume: 46 Pages: 189～199
• [Journal Article] RNA editing facilitates the enhanced production of neoantigens during the simultaneous administration of oxaliplatin and radiotherapy in colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Komatsu Y, Shigeyasu K, Mori Y, et al.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Pages: 135～140
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17773-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 【小腸疾患-診断・治療の最新動向-】消化管ポリポーシス 総論(疫学他)． (2022)
  • Author(s): 近谷 賢一, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 石田 秀行
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 80 Pages: 218～224
• [Presentation] 当科におけるロボット支援下側方郭清術導入初期の術中・術後短期成績． (2022)
  • Author(s): 松山 貴俊, 幡野 哲, 近 範泰, 石川 博康, 牟田 優, 伊藤 徹哉, 豊増 嘉高, 母里 淑子, 石畝 亨, 石橋 敬一郎, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第35回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] 当科におけるロボット支援直腸手術導入後の短期成績． (2022)
  • Author(s): 松山 貴俊, 幡野 哲, 近 範泰, 母里 淑子, 石橋 敬一郎, 石田 秀行
  • Organizer: 第77回日本大腸肛門病学会
• [Presentation] 結腸脾彎曲のD3郭清の明確化には,横行結腸脾彎曲は脾静脈を,下行結腸脾彎曲は下腸間膜静脈を軸にする腸間膜化が重要である． (2022)
  • Author(s): 矢野 修也, 永坂 岳司, 重安 邦俊, 近藤 喜太, 岸本 浩行, 母里 淑子, 山口 佳之
  • Organizer: 第77回日本大腸肛門病学会
• [Presentation] Wnt signaling cascadeにおける低メチル化を特徴とするGenomically stable胃癌． (2022)
  • Author(s): 谷岡 洋亮, 安井 和也, 母里 淑子, 田中 健大, 木村 圭介, 入谷 光洋, 岡脇 誠, 矢野 修也, 山口 佳之, 永坂 岳司
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 家族性大腸腺腫症における空・回腸癌． (2022)
  • Author(s): 伊藤 徹哉, 熊倉 真澄, 石川 博康, 牟田 優, 山本 梓, 近 範泰, 鈴木 興秀, 母里 淑子, 豊増 嘉高, 幡野 哲, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 当院におけるKRAS p.G12C大腸癌の臨床的検討． (2022)
  • Author(s): 母里 淑子, 石橋 敬一郎, 幡野 哲, 近 範泰, 近谷 賢一, 松山 貴俊, 伊藤 徹哉, 牟田 優, 鈴木 興秀, 石田 秀行
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 進行再発大腸がんに対する効果的な外科治療介入を考える 高度進行大腸癌に対する骨盤内臓全摘術はKRAS野生型かつ分化型腺癌のみに効果的である． (2022)
  • Author(s): 矢野 修也, 谷岡 洋亮, 岡脇 誠, 重安 邦俊, 母里 淑子, 岸本 浩行, 山口 佳之, 永坂 岳司
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Mesenteric approachの概念によるdissection-first-approachは郭清手技を明確に、術式を定型化する． (2022)
  • Author(s): 矢野 修也, 重安 邦俊, 岸本 浩行, 母里 淑子, 永坂 岳司
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 家族性大腸腺腫症に対する膵温存十二指腸切除術の現況． (2022)
  • Author(s): 佐藤 拓, 石川 博康, 山本 瑛介, 伊藤 徹哉, 近谷 賢一, 近 範泰, 幡野 哲, 豊増 嘉高, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌に対するPrecision Medicine RAS/RAF/Microsatellite statusに間葉型タイプを加えた新しい分類方法による大腸癌Precision Medicineの実践． (2022)
  • Author(s): 矢野 修也, 重安 邦俊, 母里 淑子, 岸本 浩行, 永坂 岳司
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 穿通型回腸クローン病に対する腹腔鏡下手術について． (2022)
  • Author(s): 石川 博康, 松山 貴俊, 杉野 葵, 山本 瑛介, 佐藤 拓, 近谷 賢一, 伊藤 徹哉, 山本 梓, 近 範泰, 母里 淑子, 豊増 嘉高, 幡野 哲, 鈴木 興秀, 石畝 亨, 石橋 敬一郎, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第84回日本臨床外科学会総会