Integrative proteomic analysis of PDX models to develop targeted therapies for colorectal cancer metastasis

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K09116
• Research Institution: Aichi Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 木下 敬史 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 研究員 (40467311)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 細田 和貴 愛知県がんセンター(研究所), がん情報・対策研究分野, 研究員 (00728412) ; 田口 歩 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 分野長 (50817567)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 大腸癌 / 肝転移 / 腹膜転移 / PDXモデル / プロテオミクス / 細胞表面タンパク質 / リン酸化タンパク質 / in vivo selection

Outline of Annual Research Achievements

大腸癌の生存率向上のためには、再発・転移巣の制御が極めて重要である。次世代シーケンシングなどの解析手法の進歩によって、ゲノム情報を中心に転移性大腸癌の分子生物学的な知見は集積しつつあるものの、有効な治療法の開発には至っていない。本研究では、大腸癌原発巣、転移巣からそれぞれ患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し多層オミクス解析を行うことで、転移性大腸癌の制御法開発を目指した。現在までに、大腸癌原発巣66例、肝転移巣26例からPDXモデルを作成した。このうち5症例においては、原発巣と肝転移巣のペアとして作成できた。さらに32症例において患者腫瘍由来細胞株（Patient-derived cells; PDC）を樹立した。原発巣、肝転移巣各16症例（ペア5症例を含む）から得られたPDX腫瘍について、エクソーム解析、RNAシーケンス解析、サーフェスオーム解析、リン酸化プロテオーム解析が完了し、データ解析を進めている。また、マウスCT26大腸癌細胞株を用いて、in vivo selectionにより腹膜転移を高頻度に起こす亜株と転移を起こしにくい亜株を樹立した。高腹膜転移亜株は低転移性亜株に比べて高い遊走・浸潤能を獲得していた。各亜株のRNAシーケンス解析とプロテオーム解析から、分子Xが高腹膜転移亜株で過剰発現していることを見出した。分子Xのノックダウンあるいは過剰発現によって分子Xが大腸癌の転移において重要な役割を果していることを明らかにした。また、分子XがJAK-STATシグナル伝達経路によって制御されること、またチロシンフォスファターゼと結合して遊走能・浸潤能を亢進させることを見出した。

Research Products

• [Presentation] Molecular characterization of mouse colorectal cancer cell lines with high potential of peritoneal metastasis (2023)
  • Author(s): Haruki Mori, Hisanori Isomura, Shuang Zhou, Taisuke Kajino, Yuichi Abe, Takashi Kinoshita, Seiji Natsume, Yusuke Sato, Akira Ouchi, Toru Miyake, Waki Hosoda, Koji Komori, Yasuhiro Shimizu, Masaji Tani, Ayumu Taguchi
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 同系大腸癌腹膜播種モデルの多層オミクス解析に基づく転移分子機構解明 (2022)
  • Author(s): 磯村 久徳、森 治樹、周 爽、梶野 泰祐、阿部雄一、夏目誠治、木下敬史、大内 晶、三宅 亨、飯田洋也、細田和貴、小森康司、清水泰博、谷 眞至、田口 歩
  • Organizer: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 血漿タンパク質と自己抗体の定量的プロファイリングによる大腸がん早期診断バイオマーカーの探索同定 (2022)
  • Author(s): 磯村 久徳、阿部雄一、山田啓策、大西祥代、田中努、山村健史、中村正直、島田昌明、田近正洋、藤城光弘、川嶋啓揮、田口 歩
  • Organizer: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 血液バイオマーカーが拓く大腸がん検診の近未来 (2022)
  • Author(s): 田口 歩
  • Organizer: JDDW 2022
  • Invited
• [Presentation] In-depth proteomic analysis of cancer models (2022)
  • Author(s): Ayumu Taguchi, Yuichi Abe, Taisuke Kajino, Hisanori Isomura
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Multi-omics analysis of mouse colorectal cancer cell lines with high potential of peritoneal dissemination (2022)
  • Author(s): Hisanori Isomura, Haruki Mori, Taisuke Kajino, Yuichi Abe, Toru Miyake, Masaji Tani, Ayumu Taguchi
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術集会
• [Presentation] Quantitative profiling of circulating proteins and autoantibodies for early detection of colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Yuichi Abe, Hisanori Isomura, Koji Komori, Mitsuhiro Fujishiro, Ayumu Taguchi
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 免疫グロブリン結合タンパク質の高深度プロテオーム解析と、新規がんバイオマーカー探索研究への応用 (2022)
  • Author(s): 阿部 雄一、磯村 久徳、田口 歩
  • Organizer: 第42回日本分子腫瘍マーカー研究会
• [Presentation] Multi-omics analysis of syngeneic colorectal cancer mouse model of peritoneal dissemination (2022)
  • Author(s): Hisanori Isomura, Haruki Mori, Shuang Zhou, Taisuke Kajino, Yuichi Abe,Seiji Natsume, Takashi Kinoshita, Akira Ouchi, Toru Miyake, Hiroya Iida, Waki Hosoda, Koji Komori, Yasuhiro Shimizu, Masaji Tani, Ayumu Taguchi
  • Organizer: 第12回 名古屋大学医・生理研合同シンポジウム
• [Presentation] Physician scientistを志して ～新しい外科の地平線を切り拓くために～ (2022)
  • Author(s): 森 治樹, 阿部雄一, 梶野泰祐, 夏目誠治, 木下敬史, 大内 晶, 水野和幸, 三宅 亨, 飯田洋也, 細田和貴, 小森康司, 清水泰博, 谷 眞至, 田口 歩
  • Organizer: 第122回 日本外科学会定期学術集会