2022 Fiscal Year Annual Research Report
免疫チェックポイント阻害剤抵抗性肺がんに対するネオアンチゲンワクチン治療の開発
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20K09161
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
長岡 孝治 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (80649799)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
金関 貴幸 札幌医科大学, 医学部, 講師 (50531266)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ネオアンチゲン / 肺がん / 免疫治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス肺がん細胞株ASB-XIVは、PD-L1を高発現しており、皮下に形成した腫瘍組織には、多くのPD-1+CD8+T細胞が腫瘍内に浸潤している。しかしながら抗PD-1抗体単剤では、8匹中3匹のマウスでは奏功するが、5匹は耐性を示した。このことから腫瘍反応性のT細胞の誘導が不十分であると考えられた。令和２年および3年度に、抗PD-1抗体が奏功したマウスの脾細胞から、ASB-XIV反応性のCD8+T細胞ラインを樹立し、このT細胞がPhf3遺伝子のミスセンス変異に由来するネオアンチゲン(mPhf3)を認識すること、mPhf3ペプチドパルスDCがASB-XIV担癌マウスに対して部分的に抗腫瘍効果を示したが、腫瘍を完全に消失させることはできなかったことを報告した。mPhf3-DCと抗PD-1抗体を併用すると、mPhf3-DC単独、抗PD-1抗体単独に比べて、より多くのmPhf3反応性CD8+T細胞が腫瘍内に誘導され、15匹中14匹で腫瘍が完全に消失した。ASB-XIV担癌マウスに対して、mPhf3特異的CD8+T細胞ラインを1x10^7投与することによっても、腫瘍は完全に退縮した(5匹中5匹)。
ASB-XIVと同様に抗PD-1抗体が効きにくいマウス胃がん細胞株YTN16についても、これまでにネオアンチゲンmCdt1を同定している。mCdt1ペプチドパルスDCと抗PD-1抗体の併用は、それぞれの単剤に比べて腫瘍内浸潤mCdt1反応性CD8+T細胞数を増加させ、高い抗腫瘍効果を誘導した。また、mCdt1特異的CD8+T細胞株をYTN16担癌マウスに投与することによっても、YTN16腫瘍は退縮した。
以上の肺がん、胃がんマウスモデルの結果から、十分な数のネオアンチゲン特異的CD8+T細胞を腫瘍内に誘導することが、強い抗腫瘍効果を誘導するために必要であることが示唆された。
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