2020 Fiscal Year Research-status Report

Elucidation of anticancer drug resistance mechanism of lung cancer through FOXM1

Research Project

Project/Area Number	20K09175
Research Institution	Gunma University
Principal Investigator	大瀧容一群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (00625402)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	矢島俊樹群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20346852) 横堀武彦群馬大学, 未来先端研究機構, 准教授 (60420098) 川端麗香群馬大学, 未来先端研究機構, 講師 (90721928)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	FOXM1 / Chk1 / 小細胞肺癌
Outline of Annual Research Achievements	まず、化学療法に耐性を持った肺癌細胞株におけるFOXM1阻害に関して検討を行ったところ、予想通り、耐性株ではFOXM1発現が上昇しているという結果であった。このことから、FOXM1が薬剤耐性に寄与している可能性が考えられた。一方、これまでのデータからSCLCではNSCLCに比較しさらにFOXM1の発現が高いことが示されており、さらに近年になってSCLCはASCL1, NeuroD1, POU2F3, YAP1の４つのサブタイプが含蓄されることが明らかとなっており、このサブタイプ別の個別化治療の概念が提唱されるようになったことから、今回は肺癌の中でも小細胞肺癌をターゲットとすることとした。SCLC細胞株においてまずこれら４つの転写因子の発現を確認し、それぞれの因子とFOXM1の発現、また関連因子について発現の関連を明らかにした。この結果、FOXM1は、非ASCL1 typeのNeuroD1 typeでの高発現が認められた。また、細胞株のみでなく、実際の組織での発現を確認するため、SCLC切除検体と神経内分泌腫瘍であるLCNECの切除検体を当院および関連施設から約100例集積し、現在IHCでの評価に向けて抗体の条件検討を行っている。また、非常に興味深いことに、これまでにSCLCにおけるFOXM1発現と薬剤感受性に関する報告はないが、SCLCにおいてMycが高発現している症例、すなわちNeuroD1などのtypeではChk1の阻害剤が有効という報告があり、DNA damage repairにおいてFOXM1とChk1は関連があるという報告があることからChk1はFOXM1の下流として、その治療効果を示すのではないかと考え、現在仮説を立てChk1阻害剤による効果を、サブタイプ別、FOXM1発現別で検討していく予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 現在、肺癌の中でも特に小細胞肺癌(SCLC)をターゲットとして検討をおこなっている。理由としてこれまでのデータからSCLCではNSCLCに比較しさらにFOXM1の発現が高いことが示されているためである。SCLCでは、近年ASCL1, NeuroD1, POU2F3, YAP1の４つのサブタイプが含蓄されることが明らかとなっており、SCLC細胞株においてまずこれら４つの転写因子の発現を確認し、それぞれの因子とFOXM1の発現、また関連因子について発現の関連を明らかにした。また、SCLC切除検体と神経内分泌腫瘍であるLCNECの切除検体を当院および関連施設から約100例集積し、現在IHCでの評価に向けて抗体の条件検討を行っている。
Strategy for Future Research Activity	これまでにSCLCにおけるFOXM1発現と薬剤感受性に関する報告はないが、SCLCにおいてMycが高発現している症例ではChk1の阻害剤が有効という報告があり、また、DNA damage repairにおいてFOXM1とChk1は関連があるという報告があることからChk1はFOXM1が高発現している症例においても効果があるのではないかと考えており、Chk1阻害剤を用いて、サブタイプ別、FOXM1発現別での薬剤効果を検討していく予定である。また、細胞株と同様に肺癌切除検体においてもFOXM1発現がSCLCのサブタイプ別で発現に差異があるかを、各転写因子に対する抗体をもちいてIHCで評価・検討していく予定である。
Causes of Carryover	本年度はNGS解析などの高額な実験を行わなかったため、次年度に持ち越して解析を行うこととした。