2021 Fiscal Year Research-status Report
HMG-CoA還元酵素を標的とした胸腺癌に対する新たな治療戦略の構築
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20K09183
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
千田 雅之 獨協医科大学, 医学部, 教授 (70333812)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 啓太朗 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (10323106)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | スタチン / 胸腺癌 / 抗腫瘍活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト胸腺癌切除検体を用いた検討で、免疫組織染色にて癌組織にHMG-CoA還元酵素の発現を認め、正常胸腺上皮にはその発現を認めないことを確認した。
胸腺癌細胞株Ty82を用いたin vitroの実験において、スタチンのうちfluvastatinが最大の効果を持って細胞増殖を抑制し細胞死をもたらすことを明らかにした。fluvastatinは、HMG-CoA還元酵素を抑制することでメバロン酸の産生を抑制するが、この細胞増殖抑制はメバロン酸の産生阻害によることを明らかにした。また、メバロン酸の代謝物質であるgeranylgeranyl-pyrophosphate(GGPP)およびsqualeneの添加実験では、GGPP産生阻害によるタンパク質のisoprenylationがfluvastatinによる細胞増殖抑制の主な経路であることがわかった。すなわち、fluvastatinは、細胞増殖に関わるメバロン酸から生成されsmall GTPaseに結合するisoprenoidであるGGPPの産生を阻害することで抗腫瘍活性を調整していることとなる。
また、このメカニズムとして、ERK1/2のリン酸化(Thr202/Tyr204)阻害により細胞増殖を抑制することが明らかにした。ホモロジーサーチを行い、予想される大きさと一致するタンパクを検索したところ、ERK5が推定された。実際、ERK5抗体でウエスタンブロットを行うと、標的のバンドと同じところにシグナルが現れ、このバンドはスタチン処理によりサイズが大きくなっており、リン酸化によりバンドがシフトした可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Fluvastatinを用いることで、HMG-CoA還元酵素を標的とした胸腺癌培養細胞株に対する抗腫瘍活性が、我々の仮説通りに得られたことによる。またそのメカニズムとしてERK5の関与を示すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
胸腺癌に効果があるとされているレンバチニブもERKを介した細胞増殖抑制をきたすことが考えられている。Fluvastatinとレンバチニブの相互作用を明らかにしていきたい。
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| Causes of Carryover |
本年度は順調に実験が進み直接経費を消化したが、前年度の使用額が少なかったため、次年度使用額が発生した。次年度にこれらの金額は物品費、旅費などで使用する予定である。
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