2021 Fiscal Year Research-status Report
脂肪乳剤を用いたエビデンスに基づくOver Dose解毒治療の研究
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20K09271
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
杉山 育美 岩手医科大学, 薬学部, 助教 (80509050)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 友嗣 岩手医科大学, 医学部, 講師 (50721974)
佐塚 泰之 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (90162403)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 解毒治療 / 脂肪乳剤 / Over Dose / 救急 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は薬物の大量投与により中毒症状を引き起こすOver Dose治療に対し、静注用脂肪乳剤 (intravenous lipid emulsion: ILE)を用いた解毒治療を、より効率的に実施するために必要なエビデンスを示すことを目的としている。現在、ILEを用いた解毒治療は薬物の物性因子のひとつであるlog Pと医師の経験だけを根拠に実施されているのが現状である。
初年度の令和２年度は大量摂取に使用されやすい薬物の中からアミトリプチリン、ラモトリギン、ジフェンヒドラミン、カフェインを選択し、各薬物とILEとの結合能を明らかにした結果、アミトリプチリンとの結合能が最も大きいことを明らかにした。
２年目の令和３年度は既にILEによる解毒効果が報告されているブピバカインについても同様の検討を実施したところ、アミトリプチリンと類似の挙動が認められた。また、ILEとの結合がほとんど認められなかったカフェインを除く３種類の薬物のうち、最もILEとの結合能が高かったアミトリプチリンを用いたin vivo検討をするための予試験を実施した。LC-MS/MSの条件を確立し、生体試料中のアミトリプチリンの濃度が正しく評価できることを確認した。投与１時間後、アミトリプチリンは特に肺へ集積する傾向が高かった。また、代謝物質であるノルトリプチリンについても検出条件を確立し測定したところ、投与１時間後ではほとんど代謝されずにアミトリプチリンのまま存在していることが明らかとなった。
以上より、３年目の令和４年度の検討にむけて基礎的なデータの収集が完了し、解毒治療のエビデンスを示すためのメカニズム解明の進展につながるデータが得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和3年度はOver Doseに対するILEの解毒メカニズムの解明を目的とし、薬物投与後にILEをマウスに投与し時間毎の血中薬物濃度および薬物の組織分布を評価する計画であった。しかしながら、ILE併用による時間毎の検討は着手するに至らなかった。やや遅れている理由としては業務内容や人事体制に変化があり、本研究課題へのエフォートが少なくなってしまったことが考えられる。令和4年度は本研究課題へのエフォートを増やし、遅れを取り戻す予定である。
進捗状況としては、現在までにアミトリプチリンをマウスに投与し、１時間後に血液採取及び各臓器を摘出し、アミトリプチリンの分布を評価した。アミトリプチリンは肺に集積する傾向が認められ、その他の臓器においても得られたデータはインタビューフォームの値と近似しており、データの正確性を確認した。生体内のアミトリプチリンの定量方法は藤田が確立し、正確に定量できる方法を決定した。動物実験の手技・手法においては杉山らが確立しており、以降の検討においても問題なく進められると考える。現在、解毒メカニズムとして考えられているlipid sink説、fatty acid metabolism説およびion channel modulation説のうち、まずはlipid sink説を丁寧に解明することを目的に検討を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者らはこれまでの検討の結果を考察した結果、ILEの投与による毒性の減弱には2つの機構があることを予想している。ひとつは血中においてILEが薬物を保持することにより毒性を発現する組織への薬物分布が相対的に少なくなり、薬物を保持したILEが代謝・排泄されるという予想である。もう一方は、血中のILEが一時的に薬物を保持し、組織と血中で薬物が平衡状態を保ち、組織分布した薬物が代謝・排泄された後に血中の薬物が徐々に組織へ移行していくというものである。いずれも薬物の生体内挙動を明らかにすることが重要であり、特に血中濃度に注目したいと考えている。
具体的には、マウスにアミトリプチリンを投与し、一定時間後にILEを投与、アミトリプチリン投与から１、２、４、８、24時間後に採血および各臓器を摘出する。血中および組織中のアミトリプチリン、代謝物であるノルトリプチリンを定量する。さらに、令和3年度に着手できなかった脂肪酸代謝能測定、カルシウムチャネル測定を行い、fatty acid metabolism説およびion channel modulation説についても明らかにしたいと考えている。
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| Causes of Carryover |
令和３年度はマウスを使用した動物実験を予定していたが、当初予定の１～２割ほどしか着手できなかった。
また、コロナ禍につき令和２年度に引き続き、学会や打ち合わせにいくことができず計上した旅費を使用していないことが挙げられる。
令和４年度は令和３年度に着手しなかった動物実験を行うため、令和３年度分に計上していた予算を令和４年度にスライドする形で有効に使用したいと考えている。
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