Protection and organ injury by angiotensin II treatment for septic shock

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09284
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 土井 研人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80505892)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 敗血症 / 急性腎障害

Outline of Annual Research Achievements

アンジオテンシンIIを敗血症に治療薬として投与する場合、血管収縮作用によるショック状態からの循環改善効果と腎糸球体輸出細動脈が収縮による糸球体濾過増加という効果が、すでに羊モデルを用いた動物実験と、ヒト臨床において報告されいる。しかし、アンジオテンシンIIは腎糸球体の内圧上昇をきたして糸球体硬化を惹起するのみならず、腎間質炎症細胞浸潤と線維化進展、さらには心臓においても心筋肥大・線維化という臓器障害をもたらすことは以前より動物実験で証明されてきた。本研究の目的は、アンジオテンシンIIによる腎臓と心臓に対する臓器障害と臓器保護作用が、実際どのような表現型を取るのかを明らかにすることである。敗血症性ショックにおけるアンジオテンシンIIの急性期の効果を明らかにすべく、アンジオテンシンIIの投与量について、浸透圧ポンプによるアンジオテンシンII投与と血圧の変化を検討し、血圧調整の用量設定を行った。その後、血圧上昇をきたす用量とプラセボを投与したマウスの2群において、盲腸結紮穿刺腹膜炎モデルによる敗血症を惹起し、その生存解析を行ったが、ヒトあるいはヒツジモデルで観察されたような敗血症に対するアンジオテンシンIIの生命予後改善効果は確認できなかった。アンギオテンシンIIの用量調節のみならず、投与タイミング（敗血症を惹起する1週間前からの投与、48時間前からの投与、等）についても検討を加えたが、アンジオテンシンIIの治療効果については確認できなかった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初、想定していた敗血症に対するアンギオテンシンIIの保護作用がマウス腹膜炎モデルでは確認できず、アンギオテンシンIIの用量調節や投与タイミングなど、様々な条件設定を行ったため、時間を要した。また、新型コロナウイルス感染症の影響により大学内での実験の制限があり、実験を行うにあたり想定以上に時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

敗血症に対するアンジオテンシンIIの効果を、盲腸結紮穿刺腹膜炎モデル以外のもの、エンドトキシン投与モデルや大腸菌副区内投与モデルなどでも検討する。また、敗血症モデルののみならず、虚血再灌流障害やシスプラチン腎症といった非敗血症性急性腎障害モデルでのアンジオテンシンII投与による腎障害進展の影響についても検討する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症の影響で大学における実験に制限があった時期があること、旅費として計上していた学会参加費用がウェブ開催で大幅に減少したことが理由である。動物実験を再開しており、次年度に使用する予定である。