Protection and organ injury by angiotensin II treatment for septic shock

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K09284
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 土井 研人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80505892)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 敗血症

Outline of Annual Research Achievements

敗血症性ショックの病態は血管拡張性ショックであり、血管収縮薬の有効性が臨床的にも確認されている。ノルアドレナリンやバソプレッシンが汎用されているが、強い血管収縮作用を有するアンジオテンシンIIにも、敗血症性ショックの改善効果が期待できる。アンジオテンシンIIには、腎糸球体輸出細動脈を優位に収縮させる作用があり、糸球体内圧の上昇を来すことによって糸球体濾過を増加させることもできる。本研究では、アンジオテンシンIIによる敗血症による血管拡張性ショックからの離脱を検証することを目的とした。一方、アンジオテンシンIIは炎症惹起作用を有すること、腎糸球体高血圧状態から糸球体硬化を惹起しうることも知られている。実験動物モデルを用いた検討では、アンジオテンシンII持続投与により、腎間質炎症細胞浸潤と線維化進展、心筋肥大・線維化が報告されている。したがって、心臓及び腎臓における臓器障害という害についても、本研究においてあわせて評価することを目的とした。
敗血症性ショックにおけるアンジオテンシンII治療効果を判定するために、これまでの文献で報告されている十分な血圧上昇をきたす用量のアンジオテンシンIIを盲腸結紮穿刺腹膜炎モデルによる敗血症性ショックマウスに投与したが、生存解析において予後改善効果を認めなかった。アンギオテンシンIIの用量のみならず、投与するタイミング（敗血症を惹起する1週間前からの投与、48時間前からの投与、敗血症誘導時、敗血症後6時間、等）についても検討を加えたが、アンジオテンシンIIの治療効果については確認できなかった。慢性腎臓病あるいは慢性心不全をあらかじめマウスに導入し、次いで急性期病態である敗血症を惹起する、いわゆる２ヒットモデルに対しても治療効果があるか検証したが、同様に効果が確認できなかった。