2021 Fiscal Year Research-status Report
慢性腎臓病を合併した敗血症に対する中枢性交感神経系を介した治療介入の検討
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20K09288
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
西原 正章 九州大学, 大学病院, 助教 (70641017)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠原 啓介 九州大学, 大学病院, 学術研究員 (30784491)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | 敗血症 / 慢性腎臓病 / 交感神経系 |
Outline of Annual Research Achievements |
臓器障害を伴う生命を脅かす感染症である敗血症は、一般的に過剰な交感神経活動の亢進状態を引き起こす。慢性腎臓病(chronic kidney disease; CKD)を合併する敗血症の予後は不良であるが、その治療方法は存在しない。近年、臨床研究により敗血症に対しβ遮断薬の有効性が示された。CKDを合併した敗血症では交感神経系の活性化がより深く関与し、β遮断薬等による交感神経系の抑制が新たな治療戦略になる可能性を秘めている。そこで、本研究の目的はCKDを合併した敗血症に対する交感神経系の抑制が、臓器障害やその予後を改善し得るかどうかを明らかにすることである。 今回の研究では雄性SDラットを用いて、慢性腎臓病の病態形成に腎梗塞術(選択的腎動脈結紮)を用いた。また、敗血症の病態形成にヒト敗血症の病態により近い盲腸結紮・穿刺術(cecal ligation and puncture;CLP)を行った。交感神経活動の経時的な評価を行うため、植え込み型心電計テレメトリーから得られる心電図記録の周波数解析を行った。低周波数帯(LF)と高周波数帯(HF)パワーの比(LF/HF比)は交感神経活動の指標とされ、これを用いて慢性腎臓病を合併した敗血症の経時的な交感神経活動の推移を評価した。 令和3年度はこれらの実験の遂行、得られたデータ解析を行った。ラットへのCLP実施により感染に伴う臓器障害を認め、敗血症の病態形成を確認した。また、CLP実施後早期よりLF/HF比の有意な増加を認め、感染早期より交感神経活動が活性化していることがわかった。一方、CLP実施後の臓器障害やLF/HF比の増幅反応は、CKDモデルラットにおいて非CKDモデルラットと比較して有意に増強していた。以上の成果よりCKDを併存する敗血症においては、臓器障害の増悪に過剰な交感神経活動の活性化が関与している可能性が示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和3年度は当初より前年度までに確立した雄性SDラットの慢性腎臓病を合併した敗血症疾患モデルを用いて、盲腸結紮・穿刺術(cecal ligation and puncture;CLP)による臓器障害と心電計テレメトリーを用いた交感神経活動の経時変化の評価に取り組んだ。心電計テレメトリーの体内への植え込み場所(腹腔内、皮下、腹部、頸部など)による合併症の為、試行錯誤したが、最終的に安定した手技を確立することができた。これらを各群(非CKD群、CKD群など)に実施し、それぞれの群間での評価を行った。CLP実施前後での心電図記録を経時的に行い、それら膨大な心電図データの周波数解析には想定以上の時間を要した。 以上の経過により手技の安定化、およびデータの収集、解析に時間を要したが、おおむね順調に進展していると考える。
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Strategy for Future Research Activity |
本研究課題の今後の推進方策としては以下を考えている。 ① 確立した疾患モデルにおいてβ遮断薬を全身投与することによる臓器障害、生存率などへの影響を検証する。β遮断薬投与のタイミングとして敗血症発症前段階、発症直後、発症数日後などに分けて評価する。 ② 本研究の疾患モデルにおける脳内・中でも交感神経活動を主に司る視床下部室傍核(paraventricular nucleus of the hypothalamus; PVN)や頭側延髄腹外側野における興奮性・抑制性アミノ酸、及び酸化ストレス・一酸化窒素 (nitric oxide; NO) を始めとする各種調節機序の変化と交感神経活動の関係性を評価する。 ③ 上記疾患モデルにおける脳室腔への薬剤投与、PVNへの遺伝子導入による酸化ストレスの抑制、または腎除神経術が中枢神経系における調節系、また交感神経活動へどの様な影響を与えるかを評価する。 ④ 中枢性交感神経活動に対しての治療介入が臓器障害や生命予後に与える影響を評価する。
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Causes of Carryover |
令和3年度の本研究を遂行するにあたり、慢性腎臓病を合併した敗血症疾患モデルへの心電計テレメトリー植え込み術の確立、および膨大な心電図データを用いた心拍変動解析に当初の予定より時間を要した。以上の経過より、確立した疾患モデルに対する薬剤投与実験などが現在まだ十分に実行できていない。その様な経緯より、次年度使用の助成金が生じることとなった。 令和4年度においてはこれらの助成金を用いることにより、各種薬剤の新規購入、各種実験機器の購入を行い、更なる研究を推進していく予定である。
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Research Products
(1 results)