敗血症関連脳症におけるメラトニンとテトラヒドロビオプテリンのクロストーク解析

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09291
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 新山 修平 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 准教授 (40258455)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 政所 祐太郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40794061) ; 上國料 千夏 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (50751278) ; 外角 直樹 久留米大学, 医学部, 講師 (60368884) ; 一瀬 宏 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90192492)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 敗血症関連脳症 / メラトニン / テトラヒドロビオプテリン

Outline of Annual Research Achievements

敗血症は一旦重症化すると病態のコントロールに苦慮し、特に敗血症関連脳症(SAE)を合併すると死亡率が高くなる。そのため病態の機序解明および治療法の開発は急務である。
申請者らは、敗血症の従来モデルの欠点（腹腔内膿瘍形成）を克服した「改良型盲腸結紮穿孔(CLP)モデル」の作製に成功した。本モデルを用いて抗炎症や抗酸化作用を有するとされるメラトニンを投与すると、生存率が有意に改善されるという結果を得た。本研究では、メラトニン合成の上流に位置し、我々が敗血症との関連を研究しているテトラヒドロビオプテリン（BH4）がメラトニンによる生存率改善にどのように関連しているかを解明する。計画に先立ち実施した予備実験では、シャム群に比しメラトニン群における血中BH4濃度が高い傾向にあり、両者は密接に影響を与え合っていることが示唆された。SAEに対するメラトニンとBH4のクロストーク解析はこれまで殆ど行われておらず、特にCLPモデルを用いた解析はない。そこで「改良型CLPモデル」を用いてSAEの新規治療法を開発するための研究基盤の確立を目指す。
以下、３群（CLP単独群(n=7)、CLP+メラトニン投与群(n=14)、sham+メラトニン群(n=10)）にわけて術後24時間でのそれぞれのネオプテリン、総ビオプテリン（ビオプテリン、BH4、BH2）、BH4/BH2の比較を行った。総ビオプテリンについてはCLP単独群よりもCLP+メラトニン群が抑制傾向であることが分かった。ネオプテリンに関しても同様の傾向であった。ただし、BH4/BH2に関しては３群間で変化は認めなかった。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

現在のコロナ禍で実臨床に割く時間があまりに大きく、基礎研究まで手が回りにくいこと並びに共同研究者である東京工業大学へもコロナ禍で解析用の検体を送れない期間が相当期間存在したことが大きな理由と考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今後は前半の遅れを取り戻すべく、脳の海馬や大脳皮質前頭前野での組織染色法での評価、またBH4代謝経路における各種阻害薬、さらにトリプトファン代謝経路における各種阻害薬使用におけるメラトニンとBH4連関のシグナリング解析を進める。

Causes of Carryover

コロナ禍で実験が計画どおりに進捗しなかったため、次年度は実験の消耗品にあてて実験を速やかに進めたいと考える。